最近有兩項研究向阿司匹林在中低危人群的一級預防作用潑了冷水，一項是ARRIVE研究；另一項是ASCEND研究，這兩項研究顯示，阿司匹林在心血管中危和糖尿病患者的一級預防作用不大。
到底應該如何看待這兩項研究，阿司匹林真是“廉頗老矣”？
美國肯塔基州路易斯維爾浸信會醫療協會John M. Mandrola就此對話了兩項研究的主要研究者：美國布萊根婦女醫院的J. Michael Gaziano和牛津大學的Jane Armitage兩位教授。
Mandrola通過對話兩位教授透視了阿司匹林一番。
阿司匹林二級預防地位穩固，中低危人群一級預防不明
關於阿司匹林心血管預防的研究有一籮筐了，為什麼還要開展這兩項研究？
兩位主要研究者指出，目前阿司匹林二級預防地位穩固，但在中危人群的一級預防作用並不明確，研究較少。而ARRIVE研究和ASCEND研究就是旨在明確心血管病高風險人群一級預防作用的。鑑於當前越來越多的人屬於心血管中危人群，回答這個問題還是很重要的。
阿司匹林確有其效，但出血風險也確實並存
ARRIVE研究共納入七個國家501箇中心12546例10年動脈粥樣硬化性疾病（ASCVD）風險介於10%~20%的受試者。
隨訪5年後，意向性分析（ITT）顯示，服用小劑量阿司匹林組（100 mg）和安慰劑組心梗和腦卒中等首次心血管事件發生率相似（4.3% vs 4.5%），而胃腸道出血發生率卻較高（0.97% vs 0.46%）。
圖1阿司匹林組和安慰劑組隨訪5年主要心血管不良事件累積發生率
但在符合方案集分析（PP）中，阿司匹林顯著降低心梗風險，主要研究複合終點相對降低了19%，趨近於統計學意義（P=0.07）。
ASCEND研究顯示，糖尿病患者服用阿司匹林雖有獲益，但其出血風險生生抵消了獲益。若繼而補充魚油營養劑，也未能起到預防心臟病的作用。
這項研究共納入15480例無心血管病的糖尿病患者，平均63歲，隨機給予阿司匹林100 mg/d或安慰劑治療，以及接受ω-3脂肪酸1 g/d或橄欖油。
平均隨訪7.4年，阿司匹林組嚴重血管事件發生率和安慰劑組相似，但絕對值降低了1.1%（8.5% vs 9.6%），發生風險降低了12%（RR=0.88，95% CI： 0.79 ~ 0.97，P=0.01）；但阿司匹林組出血事件更多見，出血風險增加了29%，胃腸道出血多見。
圖2隨訪7.4年，阿司匹林組嚴重血管事件發生風險降低了12%
雖然有出血風險，但在這兩項研究中，均對總體死亡率沒有影響，也沒增加致命性出血。
參加研究者心血管風險的管理為試驗增添了難度
在ARRIVE研究中，心臟事件僅為預期的1/3（550 vs 1488）。儘管研究者試圖招募高危受試者，但最終為受試人群為低風險人群。
此外，Gaziano認為，風險評估工具高估了西方發達國家心血管事件發生率，評估工具或許在中國這樣心臟病發病率大幅增加的國家相對更為準確。
估算有出入的原因，主要是當前，控煙、控制反式脂肪酸攝入等，提供了讓心臟更健康的環境。而且患者也更多地應用其他預防性治療，比如服用他汀類藥物和抗高血壓，這些都降低了心臟病的發生。
而這些改變也對一級預防試驗設置了難度。不過總歸對患者而言是好事。
此外，糖尿病也今非昔比。Armitage指出，過去得了糖尿病，最擔心的就是心血管病併發症，而在ASCEND研究中，由於非血管原因引起的死亡率更高（61% vs 39%）。
兩項研究未發現體重對阿司匹林療效的影響
近日發表在Lancet上的一項研究顯示，阿司匹林的效果具有體重依賴性，每日服用75~100 mg的低劑量，只對體重低於70 kg的人能起到預防心血管事件的作用，對於體重≥70 kg的80%的男性和近50%的女性卻如水澆石。
但在ASCEND和ARRIVE兩項研究未發現體重對阿司匹林療效的影響。
Gaziano介紹說，在ARRIVE研究中，80%的受試者體重指數大於25 kg/m2。未來計劃就體重和阿司匹林的作用做一個進一步的分析。
而在ASCEND研究中，卻發現，體重超過70 kg者，事件率更低。Armitage指出，對於事後分析的解釋還是應該瑾而慎之。
兩項研究未發現阿司匹林防癌作用，或隨訪時間尚短
之前很多研究還認為阿司匹林有預防癌症的作用，但遺憾的是，在上述兩項研究中都沒發現阿司匹林的這種功效。
不過Gaziano和Armitage指出，要想觀察阿司匹林是否抗癌，得使用10年這種效果才能顯現，當前兩項研究隨訪時間都不夠長。
對話末了，Mandrola問如何對一位中年的糖尿病患者建議心血管一級預防。
主導ARRIVE研究的Gaziano答，阿司匹林還是要用的，冒點胃腸道出血的小風險去預防心臟病這種大事件還是值得的。
而基於糖尿病患者死因變化的情況，主導ASCEND研究的Armitage表示，她不會用阿司匹林，而是盡力去改變這位患者的各種風險因素。
[1] Gaziano M, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31924-X.
[2] The ASCEND Study Collaborative Group.(2018) Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1804988.
[3] John M. Mandrola. Ten Things I Learned About Aspirin at ESC. August 28, 2018.
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