在奇點糕老家，老人家們看到孩子們背上長了痣或者胎記，總會說：“記揹人不受貧，人背記吃狗屁”（用河南方言說更有韻味）。總之就是背上長痣會變成倒黴蛋。

至於痣長的不對究竟能倒黴到什麼程度，前幾年的一部電影給國人做了一次深刻的在線科普。在電影《非誠勿擾Ⅱ》裡，孫紅雷扮演的香山患黑色素瘤晚期，縱有萬貫家財還是隻能等死。於是，孫紅雷以江湖老大的慣常人設給了年輕人一句生命忠告：

“奉勸大家長了黑痣趕緊點了去，那不是性感，而是要命，不要像我一樣最後得黑色素瘤”。

當然這句忠告暗含一個大坑。《中國黑色素瘤診治指南(2017版)》中特別強調，擅自使用激光、刀割、繩勒、鹽醃和冷凍等刺激色素痣，不但不會預防黑色素瘤，還會導致色素痣惡變。（奇點糕好奇鹽醃究竟如何操作？）

“癌王”真身

聊完輕鬆的，下面要說一些殘酷的真相了。黑色素瘤不但致命，而且異常兇險。

先看數據。如果問你全球發病率增長最快的癌種是什麼？很多人可能會說肝癌肺癌這些常見癌種，其實不是！目前，黑色素瘤憑藉3%-5%的年增長率，已成為所有惡性腫瘤中發病率增長最快的一種。據統計，2012年全球黑色素瘤新發病例23.2萬例，死亡人數為5.5萬例 [1]。

再說國內的情況。目前我國黑色素瘤發病率為0.6/10萬，看起來並不高是不是？但是別忘了我國黑色素瘤患者有兩個顯著的群體特徵：首先，更年輕化。從35歲開始，50歲、55歲開始下降，到65歲下降到谷底，所以在我國黑色素瘤主要危害中青年人，會給患者家庭造成極大的負擔 [2]。

其次，我國的黑色素瘤患者確診時多數已經處於中晚期，數據顯示，II期最多，III期和IV期分別佔25.1%和12.8%。要知道，如果患者確診在早期（I期），一般手術就可以治癒，5年生存率高達94%以上。但是一旦進入晚期（IV期），5年生存率就暴跌到只有僅僅4.6% [3]！4.6%！看著這個數據就心驚膽戰了。

由於晚期死亡率高、治療難度大，所以晚期黑色素瘤也被稱為“癌中之王”。 美國癌症學會2016年統計，2005-2011年全美黑色素瘤的整體五年生存率高達93%。相比之下，我國黑色素瘤患者的整體5年生存率只有41.6%，竟不到美國的一半。

到這裡大家肯定會問一個好問題，既然晚期黑色素瘤如此惡毒兇險，為什麼我們不能早發現早治療呢？

這就涉及到中國黑色素瘤另一個奇葩的特點了。我們知道，西方人黑色素瘤多分佈在皮膚淺表（稱為皮膚型），這可能與紫外線過度照射，誘導皮膚細胞DNA突變有關。所以經常在大太陽下剪羊毛的澳洲人就成了黑色素瘤的高發群體。

然而在我國，約50%的黑色素瘤分佈於四肢末端的皮膚，如足、手和甲下等位置（這種類型被稱為肢端型），還有另外約22.6%是分佈在直腸、肛門、外陰、眼、口和鼻咽等處的黏膜型黑色素瘤，而這個類型的黑色素瘤在白種人中的佔比不到1%！。

這就很邪惡了！因為黏膜型黑色素瘤患者很難發現，早期又沒有症狀，就給早期診斷帶來極大的難度。除了不易發現之外，這種黑色素瘤往往惡性程度更高，預後更差。更邪惡的是，在我國，還有10%的黑色素瘤我們根本就不知道它的老巢在哪裡 [4]！ 這種黑色素瘤可以說是殺人於無形了。

鑑於我國黑色素瘤如此奇葩的屬性，就給醫生的臨床診斷帶來了非常大的挑戰，也就是說初診的醫生可能是各個科室的。例如消化科、婦科和耳鼻喉科的醫生在給患者做檢查時，如果遇到異樣，應該留意是否是黑色素瘤。

狙擊“癌王”

既然晚期黑色素瘤如此兇殘，那我們究竟有沒有對付它的特效療法呢？在2017年之前，這個問題的答案對於中國的醫生和患者來說除了絕望，還是絕望。

自1972年以來，達卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）一直是FDA批准的用於進展期黑色素瘤治療的唯一化療藥物。但是就

這唯一的救命稻草療效卻並不如人意，有效率只有6%到7%，而且對於那些有效的患者，其實也就只能控制1.7個月，還不延長總生存時間。

難怪很多國內醫生說，“對於我國黑色素瘤患者，唯一有效的辦法是手術；如果一次手術不行怎麼辦，第二方法還是手術；要是還不行呢，患者能用的第三種手段仍舊是手術”。之餘無法手術的患者怎麼辦？答案是沒辦法！

幸好生命科學在快速發展。轉機出現在2002年，威康信託桑格研究所的研究團隊在頂級期刊《自然》發文，發現66%黑色素瘤患者攜帶BRAF突變 [5]。至此，科學家總算找到了一個狙擊黑色素瘤的靶子。

在Plexxikon和Roche的努力之下，一個叫PLX4032（維莫非尼）的小分子靶向藥物出現了。首個臨床研究於2006年啟動。

最激動人心的，歷史性的一刻發生在2009年6月1日下午4點半。

當時，在ASCO的一個關於黑色素瘤的報告會場上，現場近1萬名醫生迫切等待發言人宣佈一個I期臨床結果。當時的報告人是賓夕法尼亞大學Abramson癌症研究中心的助理教授Keith T. Flaherty，當他宣佈PLX4032（維莫非尼）在攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者中有效率竟然能達到50%多，藥物一旦起效，能維持的時間超過6個月時，所有的人都震驚了 [6]！緊接著，全體參會的黑色素瘤專家相繼起身鼓掌，掌聲大概持續了5分鐘，其中一些人還因為激動而流下了眼淚。

2011年，全球首個關於BRAF抑制劑應用於BRAF突變型轉移性黑色素瘤的3期臨床試驗（BRIM-3 試驗）結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》上 [7]。

長期隨訪顯示，維莫非尼用於具有BRAFV600突變的轉移黑色素瘤患者，中位總生存時間（OS）為13.6個月，中位無進展生存時間（PFS）達到6.9個月，而達卡巴嗪標準化療對照組的無進展生存時間為1.6個月，有效率比達卡巴嗪高出7-8倍！結果激動人心！

在III期臨床結果發佈的同一年，FDA就火速批准靶向BRAF的抗癌藥物維莫非尼用於晚期黑色素瘤的治療。從BRAF基因突變在黑色素瘤中發現，到藥物研發，再到獲得FDA的批准，只用了9年時間，堪稱藥物研發史上的一項奇蹟！

如此好的療效，能否讓中國患者受益呢？

2012年，我國原發黑色素瘤樣本研究表明，我國黑色素瘤患者的BRAF突變率為25.5%，其中V600E是最常見的突變位點，佔比89.1% [2]，這為中國患者使用BRAFV600抑制劑提供了理論基礎。

憑藉卓越的臨床數據，以及中國患者迫切的治療需求，維莫非尼於2017年3月獲得國家食品藥品監督管理總局加速批准，提前兩年上市，並已被納入《中國黑色素瘤診治指南（2017版）》中，成為BRAFV600基因突變患者治療的一類推薦藥物。這意味著幾十年來我們終於有了除達卡巴嗪以外，第二個治療轉移性黑色素瘤的新藥。在我國黑色素瘤領域，二三十年無藥可用的絕望局面終於結束了！

當然，近幾年隨著免疫治療的崛起，黑色素瘤患者成為最早從免疫檢查點抑制劑和溶瘤病毒藥物中獲益的一批患者，給黑色素瘤的治療又開闢了新方向。

提防“癌王”

我們前面提過，美國人的黑色素瘤90%位於身體軀幹部位，與紫外線照射密切相關。所以，美國人避免日光紫外線過度照射，即可有效預防黑色素瘤。

然而我國41.8%的黑色素瘤原發部位為足底、足趾、手掌及甲下等肢端。而這些部位恰恰不易被紫外線照射到，所以亞洲人黑色素瘤的誘因很不明確。

但是這裡奇點糕要再強調一次：《中國黑色素瘤診治指南(2017版)》特別強調，擅自使用激光、刀割、繩勒、鹽醃和冷凍等刺激色素痣，不但不能預防黑色素瘤，反而還會導致色素痣惡變 [8]。所以千萬千萬不要把刀割！繩勒！鹽醃！這種傳統殘忍土方用在你相安無事的小痣身上，後果真的很嚴重！

此外，目前黑色素瘤還沒有特異性的血清腫瘤標誌物，因此也不推薦腫瘤標誌物檢查。

實際上，對於已婚的人而言，夫妻雙方完全可以在家互相檢查。今年發表在JAMA Dermatology上的研究顯示，相比於單身的黑色素瘤患者，已婚的黑色素瘤患者確診時更多在早期；而單身患者確診時更多是晚期 [9]。

當然，我們提到上面的研究並不是要花樣虐狗，而是想告訴大家，留心體表黑痣的變化很重要。有一個簡單好記的原則，ABCDE原則。

一旦發現色素痣不對稱、顏色變化、邊緣不整齊、逐漸變大或感覺異常時，應及時就醫，千萬不能自行處理。一經診斷為黑色素瘤，應及早進行BRAF基因檢測，採取規範治療。

給普通人的提醒：千萬不要輕易對痣等隨便進行激光、冰凍等處理，這種不完全的、淺的反覆刺激很容易導致惡變和轉移。黑色素瘤往往發生時在表皮，開始增殖的時候先水平生長，在表皮裡擴大，之後開始垂直生長，進入到真皮後，會順著血管、淋巴管轉移、擴散。而激光、冰凍等措施，會導致把黑色素瘤細胞從表皮帶到真皮，等於幫助黑色素瘤擴散。

給腫瘤科醫生的提醒：如果懷疑黑色素瘤，要儘快找黑色素瘤領域的同行！因為“癌王”的手術方式與其他腫瘤的手術方式很可能不一樣，後續的治療可能更不一樣。

[1]. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. International journal of cancer, 2015, 136(5).

[2]. Si L, Kong Y, Xu X, et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort[J]. European journal of cancer, 2012, 48(1): 94-100.

[3]. 赫捷、陳萬青主編.中國腫瘤登記年報2012.北京：軍事醫學科學出版社，2012.

[4]. Chi Z, Li S, Sheng X, et al. Clinical presentation, histology, and prognoses of malignant melanoma in ethnic Chinese: a study of 522 consecutive cases[J]. BMC cancer, 2011, 11(1): 85.

[5]. Davies H, Bignell G R, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer.[J]. Nature, 2002, 417(6892): 949-954.

[6]. Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, et al. Phase I study of PLX4032: proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(15_suppl): 9000-9000.

[7]. Chapman P B, Hauschild A, Robert C, et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation[J]. The New England Journal of Medicine, 2011, 364(26): 2507-2516.

[8]. 中國黑色素瘤診斷治療指南（2017版）

[9]. Sharon C E, Sinnamon A J, Ming M E, et al. Association of Marital Status With T Stage at Presentation and Management of Early-Stage Melanoma[J]. JAMA dermatology, 2018, 154(5): 574-580.