02.29 Nature深度報告：OX40抗體等抗癌免疫激動劑，挑戰與機遇並存

T細胞在抗癌免疫防禦中扮演著重要角色，其激活受T細胞、樹突狀細胞、腫瘤細胞和腫瘤微環境中巨噬細胞上配體-受體（ligand–receptor）相互作用的調節。這些受體-配體對（receptor–ligand pairs）也就是常說的免疫檢查點。

參與調節抗腫瘤免疫反應的免疫檢查點分子（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology[1]）

上圖彙總了參與調節抗腫瘤免疫反應的免疫檢查點分子。其中，CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等屬於抑制性受體，作用是抑制T細胞的抗癌反應。目前，靶向這類受體或其配體的一些抗體藥物已經獲批上市，如大家熟知的CTLA-4抗體、PD-1/PD-L1抗體。這類免疫檢查點抑制劑已經革新了多種癌症的治療。

與抑制性受體“相對”的是共刺激受體（激活性受體），包括4-1BB、GITR、OX40、ICOS、CD27等，它們的作用是增強T細胞的抗腫瘤活性。

2019年11月，GSK啟動了其ICOS抗體GSK3359609的III期試驗，儘管令人期待，但從歷史來看，靶向共刺激受體的抗癌激動劑抗體的開發，情況並不樂觀。因為，在過去15年中，靶向ICOS、GITR、OX40、CD27和4-1BB等共刺激受體的激動劑抗體在早期試驗中始終未能達到較高的期望。

不過，GSK等製藥和生物技術公司一直沒有放棄開發免疫激動劑這類抗癌療法。如表1所示，目前輝瑞、BMS、艾伯維、阿斯利康等巨頭均有相關項目進入臨床開發階段。這些公司認為，第二代激動劑抗體會有更好的療效和更低的毒性。

表1 部分在研的共刺激激動劑抗體

數據來源：Nature Reviews Drug Discovery

一、令人苦惱的歷史

利用激動劑刺激共刺激受體的抗癌原理是明確的：拿開車做比喻，CTLA4、PD1/PDL1檢查點受體抑制劑是通過釋放與T細胞激活相關的“剎車”來增強T細胞抗癌作用，而共刺激受體激動劑則是通過踩與T細胞激活相關的“油門”來促進抗腫瘤免疫力。

CD28是首個被靶向的共刺激受體，在T細胞表面表達，在抗原呈遞細胞(APC)“刺激”T細胞受體(TCR)後提供第二信號。一旦TCR和CD28都被觸發，T細胞就準備分泌免疫刺激干擾素並釋放穿孔素和顆粒酶來溶解腫瘤細胞。

遺憾的是，科學家們希望通過增強CD28信號來提升抗癌作用的想法卻帶來了“災難”。2006年，TeGenero的CD28超激動劑抗體在6名健康I期志願者中引起了大量的細胞因子風暴和多器官衰竭。因為該抗體激活T細胞無需“TCR參與”，因此，它會釋放不分青紅皂白的免疫攻擊。

相比CD28，4-1BB、OX40、GITR、CD27和ICOS等共刺激受體是更安全的靶點，

不過，雖然動物研究數據喜人，但臨床試驗的數據並沒有這麼漂亮。在基因泰克關於OX40激動劑MOXR0916聯合PD-L1抗體atezolizumab的Ib期試驗中，僅4%（2 of 51）的患者獲得了部分緩解。去年5月，基因泰克關閉了其OX40項目。由於靶向其它共刺激受體的激動劑抗體也出現了類似的狀況，很多項目也中斷或暫停了。

二、反思4-1BB抗體

4-1BB也被稱為CD137。雖然該靶點在CAR-T療法中得到了不錯的應用，但目前4-1BB抗體的開發未獲得太多激動人心的進展。

知識卡：4-1BB (CD137)是一個非常強大的共刺激motif，尤其在保持CAR-T細胞持久性方面很有效。包含4-1BB共刺激信號域的二代CD19-CAR-T療法已被證明對B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)患者有效[2]。

首個4-1BB抗體——BMS公司的urelumab於2005年進入人體試驗。2008年該公司因2例患者因肝臟毒性死亡後停止了試驗。研究人員後來發現，urelumab對猴4-1BB的親和力比對人4-1BB至少低一個數量級，這導致他們在I期試驗中使用了過高的劑量。雖然BMS之後也重新開始試驗，對更低劑量的urelumab進行評估，但抗腫瘤活性一直不高（目前urelumab仍在一些試驗中被使用）。

輝瑞的utomilumab靶向4-1BB的不同表位，儘管被證明是安全的，但同樣療效一般。目前，其它公司正在推動開發4-1BB抗體的新浪潮，希望在提高療效的同時避免肝臟毒性。

除了單抗（如CTX-471、AGEN2373、ATOR-1017），同時靶向PD-L1和4-1BB的雙特異性抗體（如GEN1046/BNT311、MCLA-145、INBRX-10/ES101）也已經在早期試驗中。但這類抗體也有缺陷。因為4-1BB在T細胞表面形成三聚體時最活躍，但雙特異性抗體在誘導這種聚集方面可能不如單特異性抗體有效。此外，雙特異性抗體也可能難以結合APC細胞和T細胞之間的靶點或T細胞與腫瘤之間的靶點。雙特異性抗體還無法像兩種抗體聯合治療時可選擇先後給藥。

三、從OX40的失敗中吸取教訓

與4-1BB激動劑相比，OX40激動劑的研發進展甚至更糟。到目前為止，這類藥物所展示的臨床活性有限。

Memorial Sloan-Kettering癌症中心的癌症免疫學家Taha Merghoub認為，OX40藥物不起作用的原因之一是研發人員總是希望通過增加劑量（使用最高耐受劑量）來改善療效，而他們真正應該做的是用最低量的活性藥物發揮作用，這樣可以降低激活誘導細胞死亡（activation-induced cell death，AICD）的風險。

GSK腫瘤學研發副總裁 Axel Hoos對這一觀點表示認同。進入臨床試驗已經4年，GSK的OX40激動劑SK3174998仍處於I期。“我們還沒有完全弄清楚OX40在患者中的生物學。”Hoos補充道。

給藥方案不佳也是影響OX40藥物研發的一個因素。2016年，阿斯利康（2011年與AgonOx達成合作，開發OX40激動劑）啟動了OX40激動劑MEDI0562的I期試驗，試驗每2周給藥一次，與PD-1抗體相似。之後，其它公司紛紛效仿。“但事後看來，這並不是最佳給藥方案，” AgonOx總裁Andrew Weinberg說。

“當用抗體增強一個陽性信號時，這會增加過度刺激T細胞導致耗竭或細胞死亡的風險。我建議，在初期用大劑量治療，然後讓免疫系統正常運轉一個月或兩個月。病情穩定或緩解的患者再繼續給藥。”他解釋道。

聯合治療的順序是另一個需要重要考慮的問題。許多試驗在測試OX40藥物與PD-1/PD-L1抗體的聯合方案。在大多數這些試驗中，這兩種藥物是同時給藥，但Weinberg更傾向於先後給藥，先用OX40藥物增強共刺激信號，再用PD-1抗體阻斷PD-1。來自小鼠模型的數據支持Weinberg的這一觀點。2017年，兩個研究小組證實，當OX40激動劑和PD-1抑制劑同時給藥時，由於導致T細胞耗竭或程序性細胞死亡，這兩種抗體的作用會被抵消，而先後給藥（先OX40激動劑，後PD-1抑制劑）則會促進抗腫瘤活性。

四、GITR激動劑也令人失望

GITR激動劑也令人失望，特別是作為單一藥物。例如，2019年早些時候，阿斯利康放棄了其GITR項目。不過，前文提到的Memorial Sloan-Kettering癌症中心的癌症免疫學家Taha Merghoub認為，基於GITR激動劑的聯合治療還有希望。

Merghoub的研究小組最近發表的小鼠數據顯示，GITR激動劑TRX518本身不能逆轉腫瘤中的T細胞衰竭，但增加PD-1抗體克服了這一障礙。TRX518的開發商Leap Therapeutics現在正在一項Ib/II期試驗中測試TRX518與PD-L1抑制劑avelumab以及環磷酰胺的聯合治療方案。

五、ICOS的差異化

ICOS與其它共刺激受體不同。它與CD28同屬一個家族(其餘均為TNF受體家族)，但其共刺激作用比CD28溫和，且僅在T細胞激活後才可誘導。

2016年，第一批ICOS激動劑抗體進入臨床。由M. D. Anderson癌症中心的免疫學家、2018年諾貝爾生理學或醫學獎得主James P. Allison聯合創辦的Jounce Therapeutics開發了一款名為vopratelimab的IgG1 ICOS抗體。

該公司的臨床前數據顯示，vopratelimab既能激活效應T細胞，又能抑制削弱免疫反應的瘤內調節性T細胞(Treg細胞)。但在I/II期試驗中，vopratelimab單藥治療的67例患者中僅有1例(1.5%)出現部分緩解；當與PD-1抑制劑nivolumab聯合使用時，106例患者中有8例(8%)出現部分緩解。這些數據使Jounce的股價暴跌63%。

Jounce目前正在改進它的方法，且正在II期試驗中測試vopratelimab聯合CTLA-4抑制劑ipilimumab對肺癌和尿路上皮癌的作用。這一新策略是基於臨床前和臨床數據顯示，CTLA-4抑制劑治療可誘導ICOS在CD4細胞上高表達。而Vopratelimab治療有望促進這些CD4細胞的增殖和活性。

值得一提的是，基於腫瘤活檢和其它數據，Jounce不再認為損耗Treg細胞是vopratelimab作用機制的一部分。

相比之下，名為Kymab的公司則主要利用其ICOS激動劑——IgG1抗體

與Jounce、Kymab的藥物不同，GSK的ICOS激動劑GSK3359609（一種IgG4抗體）以“非耗竭”（non-depleting）的方式發揮作用，該藥物被設計用於消除ADCC活性。在去年9月的ESMO上，GSK報道了GSK3359609治療頭頸癌的I期數據，雖然單藥治療組，16例患者中僅1人(6%)獲得客觀緩解，但聯合PD-1抗體pembrolizumab治療時，34例PD-1/PD-L1 inhibitor-naive患者中有8人（24%）產生了響應。這些數據足夠支持GSK開展後續的III期聯合試驗。

“我們現在所擁有的數據還很早期，未來，這些藥物的真正價值將主要體現在改善患者生存上，而不僅僅是縮小腫瘤。”GSK腫瘤學研發副總裁 Axel Hoo總結道。

六、專家點評

開發靶向T細胞共刺激受體的藥物是目前抗癌研發領域的重要方向，儘管先前屢屢受挫，但隨著業界對這類受體作用機理的理解越來越深入以及失敗的臨床研究不斷揭示藥物設計、臨床試驗設計方面的“雷區”，免疫激動劑抗體的未來仍令人期待。

事實上，除了前文中提到的製藥巨頭，目前

信達新藥研究部副總裁 劉軍建博士

信達新藥研究部副總裁劉軍建博士在接受醫藥魔方Pro採訪時表示，Nature Reviews Drug Discovery發表的題為“Immune agonist antibodies face critical test”文章報道了免疫激動抗體目前遇到的挑戰和困難。如文中所述，儘管臨床前研究已經充分驗證了針對OX40、4-1BB、GITR、CD27、ICOS靶點的激動型抗體的活性，特別是與PD-1/L1免疫檢查點抑制劑聯用的抗腫瘤效果令人鼓舞。然而，靶向OX40、4-1BB、GITR、CD27、ICOS等靶點的免疫激動劑抗體在早期臨床試驗中均未能達到預期。

PD-1抗體等免疫檢查點抑制劑的作用機理是清晰的，打個比喻就像釋放了T細胞激活的剎車，原本受到免疫抑制的T細胞得以恢復活力，進而攻擊腫瘤細胞。免疫檢查點抑制劑通過阻斷配體和受體的結合，即可達到解除抑制的效果。與免疫檢查點抑制劑不同，免疫激動抗體更像是踩下油門，激活T細胞，強化免疫效應。激動劑抗體能否發揮出最優效果，取決於多種因素，包括抗體親和力、結合表位、交聯活性、激動活性、是否阻斷內源受體與配體的結合等。面對這一系列問題，如何平衡T細胞激活及耗竭，如何平衡抗體活性及安全性，開發出性能優良的OX40抗體具有更大的挑戰。從目前公佈的臨床結果來看，OX40抗體的效果並不樂觀，但同時我們需要注意的是在開發OX40激動抗體的早期，業界對於激動型抗體的理解並不全面，臨床給藥週期及策略也往往照搬免疫檢查點抑制劑。

在開發OX40抗體的過程中，信達的著重點在於如何開發出功能更優的具有差異化的抗體。羅氏OX40抗體pogalizumab可完全阻斷OX-40配體與OX40的結合。由於OX-40配體與OX40結合同樣可以激活T細胞，在對OX40信號通路充分理解的基礎上，信達提出的目標是在激活OX40下游信號的同時，儘量減弱抗體對OX40配體和受體結合的影響。

另外，信達也開發了活性更強的第二代OX40激動劑，如多價OX40抗體。同時，基於OX40激動劑的雙特異性抗體也在開發中，通過腫瘤特異性抗原的交聯功能，雙特異性抗體不僅可以達到激活腫瘤內部T細胞的目的，還可以降低潛在的風險（專利公開號：CN110305210A）。

“作為腫瘤免疫治療的一個重要分支，免疫激動型抗體的開發具有很大的挑戰，但對製藥界來講也是機遇。隨著對免疫激動靶點了解的逐步深入，我們希望能夠揚長避短，開發出效果更好的激動型抗體。”劉軍建博士總結道。

[1] Mizuki Nishino et al. Monitoring immune-checkpoint blockade: response evaluation and biomarker development. Nature Reviews Clinical Oncology (2017).

[2]Hollie J. Jackson et al. Driving CAR T-cells forward. Nature Reviews Clinical Oncology(2016).

1# Immune agonist antibodies face critical test（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

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