近年來，越來越多的抗癌藥被發現還有其他功能。例如，CDK4/6抑制劑和某些化療藥物不僅會阻礙癌細胞的內部活動，還會使它們成為免疫系統攻擊的目標。
近日，哈佛醫學院丹娜法伯癌症研究所的科學家“解鎖”了另一類藥物——PARP抑制劑的這種“隱藏技能”。這項研究發表在《癌症發現》雜誌上。
與其他靶向藥物類似，PARP抑制劑可以阻礙癌細胞特定的生命進程。更確切的說，是通過修復特定類型DNA損傷的途徑。例如，由於BRCA基因的突變，癌細胞已經存在DNA修復問題，這時再失去第二種修復途徑（PARP基因），對癌細胞來說就是毀滅性的打擊。
2014年，奧拉帕利成為第一個獲得美國FDA批准的PARP抑制劑，用於治療攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者；2018年又被批准用於遺傳性BRCA突變的轉移性乳腺癌。2018年，奧拉帕利（商品名：利普卓）已正式獲批在國內上市。
PARP抑制劑：抗癌作用“雙管齊下”
研究人員發現，三陰性乳腺癌患者使用奧拉帕利進行治療，可吸引大量的免疫CD8+ T細胞聚集在腫瘤內，並與癌細胞進行鬥爭。研究人員追蹤了癌細胞和周圍組織內引發攻擊的一系列事件。
“PARP抑制劑的抗癌作用是雙管齊下的。”丹娜法伯早期藥物開發中心的主任Geoffrey Shapiro說，“DNA修復途徑的缺失削弱了癌細胞的內在功能，同時也使它們暴露在強大的免疫反應之下。”
Geoffrey Shapiro, MD, PhD.
這項新研究把重點放到了三陰性乳腺癌上。三陰性乳腺癌因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER-2）均為陰性而得名，約佔所有乳腺癌病例的10-20%，且在年輕患者中更常見。這種乳腺癌被稱為“最兇險的乳腺癌”，其侵襲性強，早期複發率高，內臟轉移率高，預後往往較差。攜帶BRCA突變的三陰性乳腺癌患者（約佔20%）通常對PARP抑制劑的反應比標準化療更好，但最終會對藥物產生耐藥性，並復發。
研究人員發現，在含有BRCA和TP53基因突變的三陰性乳腺癌動物模型中，奧拉帕利的治療促使CD8+ T細胞（癌細胞的殺手）滲透到腫瘤組織中。當CD8+ T細胞的數量大量減少時，抗癌效果也隨之下降。這證明了奧拉帕利治療癌症的效果，
很大程度上取決於它引發免疫反應的能力。奧拉帕利是如何達到這種效果的呢？
一種可能性是，由於奧拉帕利的介入，腫瘤細胞的DNA修復機制逐漸崩潰，這將導致更多的基因突變，並將更多與癌症相關的蛋白質（新抗原）提上表面。這反過來又會引起免疫反應。
另一種可能性是，細胞內DNA損傷的積累激活了cGAS/STING通路， 這導致細胞釋放促炎細胞因子（一種免疫信號分子），進而激活了樹突狀細胞。最終，免疫系統將T細胞引到腫瘤部位。
雖然對奧拉帕利如何達到這種效果尚未明確，但研究人員表示，既然PARP抑制劑可以通過觸發免疫反應而起作用，因此將它們與免疫檢查點抑制劑類藥物結合使用，可能會更加有效。目前，這一結論正在研究中。
如何才能應用奧拉帕利？
2018年1月，基於OlympiAD研究結果，美國FDA批准奧拉帕利用於治療攜帶有害或疑似有害胚系BRCA基因突變（gBRCAm）的HER2為陰性的轉移性乳腺癌。
奧拉帕利雖然獲批於乳腺癌患者，前提是攜帶有害或疑似有害胚系BRCA基因突變。在我們常規的乳腺癌檢測中，BRCA基因檢測並不是每個乳腺癌患者都必需的。
研究表明，5%~10%的乳腺癌患者具有遺傳基因突變，
其中BRCA1/2基因突變佔15%。60%~80%的BRCA1基因突變乳腺癌為三陰性乳腺癌。因此，如果HER2陰性乳腺癌患者考慮應用奧拉帕利時，不妨去做一個BRCA1/2檢測，如果確定為突變患者時，可以選擇奧拉帕利作為化療方案的替代方案。
BRCA基因檢測目前魚目混珠，如果大家有想要進行基因檢測，記得要選擇國家認證的產品，可以和覓健檢測君（mjjcj001）諮詢你的BRCA基因突變風險。
是否有同類型藥物？
PARP抑制劑除了奧拉帕利之外，還有尼拉帕尼、Talazoparib、維利帕尼（Veliparib）、Rucaparib。對於晚期乳腺癌患者而言，有新的藥物就代表有生存的新希望。
關於PARP抑制劑的臨床實驗還有很多在進行，其他研究成果仍需要時間去驗證。
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