審核：中山大學孫逸仙紀念醫院 陳楚雄
磷酸氯喹至今已使用有70多年曆史，是一種古老抗瘧疾和治療阿米巴病用藥，也是一種自身免疫性疾病的治療用藥。最新消息表明“廣東已有128例病例接受磷酸氯喹治療93例已轉陰”，在治療過程中，沒有看到和藥物相關的嚴重不良反應。2020年2月18日在新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）裡面提出新增口服磷酸氯喹作為抗病毒治療用藥。
一、磷酸氯喹用於新冠肺炎的可能機制
磷酸氯喹治療新冠肺炎的機制尚不明確，根據此前已有的氯喹抗病毒機制研究顯示，氯喹用於新冠肺炎的可能機制包括:
1、氯喹是一種鹼性藥物，通過提高提高細胞核內體PH值，阻斷病毒和細胞的融合，抑制病毒繁殖。
2、氯喹可干擾新型冠狀病毒受體ACE2糖基化，影響病毒與受體結合從而阻斷病毒感染。
3、氯喹除了具有抗病毒活性外，還具有免疫調節活性作用，在體內可能協同增強抗病毒活性。
武漢病毒研究所的一項體外研究提示，在細胞水平上磷酸氯喹可有效抑制2019-nCoV的活性，EC50（半數有效濃度）=1.13μM，CC50（半數毒性濃度）>100，SI（選擇指數）>88.5μM。Vero E6細胞對2019-nCoV的EC90為6.90μM，類風溼性關節炎患者給予500mg氯喹，血漿即可以達到這個濃度。
磷酸氯喹對2019-nCoV 的體外活性
二、磷酸氯喹用於新冠肺炎的用法用量
在新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）推薦：口服磷酸氯喹成人500mg，每日2次，療程不超過10天。
三、特殊人群劑量調整
腎功能不全患者劑量調整：CrCl≥10ml/min，無需調整劑；CrCl<10ml/min，劑量減半。
血液透析：推薦劑量減半。
肝功能不全患者劑量推薦：無需調整給藥劑量，建議小心監測使用。
四、磷酸氯喹的體內吸收、分佈、代謝和消除
吸收：磷酸氯喹口服給藥後被胃腸道吸收快且充分，服藥後1~2h血中濃度最高，生物利用度89%。約55%的藥物在血中與血漿成分結合。氯喹與食物同服，口服後的生物利用度增加。
分佈：氯喹廣泛分佈於全身身體組織和器官。該藥物在健康志願者的表觀分佈容積為204 L/kg（範圍116~285L/kg）。氯喹與組織蛋白結合高，在肝、脾、腎、肺中的濃度高於血漿濃度達200～700倍。在腦組織及脊髓組織中的濃度為血漿濃度的10～30倍。在皮膚濃度遠高於血漿濃度。
代謝和消除：氯喹在體內的代謝轉化是在肝臟進行的，其主要代謝產物是去乙基氯喹，此物仍有抗瘧作用。小部分(10%～15%)氯喹以原形經腎排洩，其排洩速度可因尿液酸化而加快，鹼化而降低。約8%隨糞便排洩，氯喹也可由乳汁中排出。氯喹血藥濃度維持較久，t1/2一般為72~120h，終末半衰期為1~2個月。有研究表明，氯喹的終末半衰期隨著給藥劑量的增加而延長。口服單劑250mg氯喹時的終末半衰期為3.1h，500mg為42.9h，1g為312h。
五、不良反應
磷酸氯喹的不良反應較少，口服常見不良反應包括：頭暈、頭痛、眼花、食慾減退、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、甚至剝脫性皮炎、耳鳴、煩躁等。反應大多較輕，停藥後可自行消失。
嚴重的不良反應：
眼睛：用藥量大，療程長，可能會出現對眼的毒性，因氯喹可由淚腺分泌，並由角膜吸收，在角膜上出現瀰漫性白色顆粒，停藥後可消失。久服可致視網膜輕度水腫和色素聚集，出現暗點，影響視力，常為不可逆。
心臟：可引起竇房結的抑制，導致心律失常、QT間期延長、休克，嚴重時可發生阿-斯綜合徵而導致死亡。嚴重心臟毒性與低血鉀相關。氯喹的血藥濃度≥20mg/(kg·d)可引起心臟毒性反應，≥30mg/(kg·d)可致死。
六、使用注意事項
1. 妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾，智力遲鈍、腦積水、四肢缺陷等，因此孕婦禁用。
2. 蠶豆病患者（G-6-PD缺乏）禁用氯喹，否則可引起溶血性貧血。與其他可能會發生溶血性貧血的藥物聯合使用時，需要注意監測。
3. 肝腎功能不全、心臟病、重型多型紅斑、血卟啉病、牛皮癬及精神病患者慎用。
七、磷酸氯喹與其它常用藥物的相互作用
磷酸氯喹與以下藥物聯用可增加氯喹的血藥濃度，使令QT間期延長，出現尖端扭轉性室性心動過速、心臟驟停的風險增加，須嚴密心電監測。
1、喹諾酮類抗菌藥物：環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星。
2、三唑類抗真菌藥物：氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑。
3、大環內酯類抗菌藥物：紅黴素、阿奇黴素、克拉黴素。
4、其它抗菌藥物：複方磺胺甲噁唑、甲硝唑。
5、1類、III類抗心律失常藥物：胺碘酮等。
6、精神類藥物：舍曲林、西酞普蘭、氯氮平、舒必利、氟西汀、喹硫平、阿普唑侖等。
7、抗腫瘤藥：達沙替尼、索拉非尼。
8、抗艾滋病毒藥：洛匹那韋/利托那韋。
9、促胃腸動力藥：西沙比利、多潘立酮。
10：用於阿爾茨海默病藥物：多奈哌齊。
11、麻醉藥物：異氟醚、七氟醚、水合氯醛、丁丙諾啡等。
12、止嘔吐類藥物：格拉司瓊、多拉司瓊等。
參照micromedex數據庫相互作用等級，共分為5級，分別是禁止聯用，嚴重，中等，較弱，未知。以上聯用屬於嚴重級別，需要注意監測。另外，磷酸氯喹與他莫昔芬聯用可增加視網膜病變風險；與環孢素聯用可增加環孢素腎功能障礙、膽汁淤積毒性風險；與抗酸藥物聯用則導致氯喹的療效降低。
參考文獻
[1] Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Res,2020.
[2] Mackenzie A H. Dose refinements in long-term therapy of rheumatoid arthritis with antimalarials[J]. Am J Med,1983,75(1A):40-45.
[3] McEvoy G K，et al. American hospital formulary service[J]. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, MD, 2007, 2184.
[4] Micromedex藥物相互作用數據庫
閱讀更多 逸仙藥師 的文章
