▎药明康德/报道
"我的身体没有一个细胞想自杀或死亡，我很想活下去，我曾经祈求有药可医，但无情的现实让我的梦想破灭了。"——Brittany Maynard
2014年11月1日，29岁的Brittany Maynard在医生的帮助下结束了自己的生命。10个月前，她被诊断出患有胶质母细胞瘤（GBM），生命即将走到尽头。Brittany Maynard希望在尽可能没什么痛苦的情况下离开人世，于是选择了安乐死，并最终获得了丈夫和家人的理解与支持。之所以把告别的日期选定为11月1日，是因为10月30日是她丈夫的生日，她想为丈夫庆祝完生日再走，“我会在楼上的卧室，听着我喜欢的音乐，在家人的陪伴下安详离开。”
这个悲伤的故事，折射出人类面对GBM时的绝望与无力。作为神经系统最常见的恶性肿瘤，脑胶质瘤恶性程度高、生长快、病程短、术后易复发且高致残，被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。在脑胶质瘤中，GBM的恶性程度最高，患者5年生存率不足5%，预后极差。
避免Brittany Maynard式的悲剧不断上演，是无数科研人员竭力追寻的目标。如今，坐落于英国剑桥的Divide & Conquer找到了一种解决方案，为GBM患者带来了希望的曙光。接下来，药明康德内容团队与该公司联合创始人兼首席科学官Frank Winkler博士进行的这次对话，将会为广大读者朋友揭示其创新所在。
▲Divide & Conquer公司联合创始人兼首席科学官Frank Winkler博士
难以对付的敌人
“GBM在人体最脆弱的器官，即大脑中高度弥漫性生长。自被诊断出开始，它们基本上已经是全脑疾病。磁共振成像（MRI）检查告诉我们，即便是那些看上去没什么病的脑区域，其实往往也已经被肿瘤细胞占据了。”谈到GBM为什么如此难对付，Winkler博士解释道。
长期以来，针对GBM的标准治疗手段主要以手术为主，结合放疗及替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化疗，治疗手段非常有限。在临床应用中，它们对患者整体生存提升有限，其复发率接近100%，且预后极差，患者中位生存期仅为15个月左右。即便是相对比较新的TTF电场物理疗法，高昂的费用、依从性问题和普及性不足也严重限制了其实际应用。
事实上，研究人员在开发过程中发现，想要找到GBM的可成药靶点是非常困难的。问题出在哪里？Winkler博士归纳了几个主要因素：一，GBM有着极高的分子和细胞异质性，包括肿瘤内异质性和肿瘤间异质性，这意味着，在通过研究GBM肿瘤细胞的特定分子变化来寻找可成药靶点时，不太可能得到一种能使所有患者受益的单一药物；二，由于血脑屏障的存在，很多药物无法在肿瘤细胞特定位点产生足够浓度；三，部分肿瘤细胞对目前所有可用的治疗方法都表现出高度的耐药性。
经过深入探索，Divide & Conquer发现，如果瞄准疾病进展和耐药性的基本细胞机制以及GBM微环境相互作用做文章，有可能在对抗GBM的战斗中掌握主动。
两篇论文带来的启示
在讲述Divide & Conquer的新疗法之前，我们先来看看两篇论文。2015年11月，在《自然》上发表的一篇名为“Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network”的论文中，Winkler博士团队报道了一个出人意料的发现：GBM肿瘤细胞通过肿瘤微管彼此连接在一起，并交换与存活有关的物质。
2019年9月，Winkler博士等人又在《自然》上发表了一篇名为“Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression ”的论文，该文进一步揭示：大脑中的神经元也与GBM肿瘤细胞之间形成细胞间接触，将神经冲动传递给肿瘤细胞，而这些激活信号可能是肿瘤生长和肿瘤细胞浸润健康大脑组织的驱动力。
Winkler博士解释道：“GBM肿瘤细胞会延伸超长的管状细胞膜突起，这些突起会以扫描模式侵入大脑以定居，并与功能强大的通讯多细胞网络互连，保护肿瘤细胞免遭放疗和化疗杀伤。显然，这是通过改善这些网络中支持细胞弹性的稳态来实现的。更糟糕的是，该网络能够检测到自身受损情况，最终以高度协调的方式对其进行修复，这显然也是外科手术切除后局部复发的原因。”
利用这种网络效应，GBM肿瘤细胞逃避着任何杀死它们的企图，不过，这也给了Divide & Conquer一个启示：如果“切断”肿瘤细胞网络，阻断物质的运输和细胞之间的交流，就有可能给这些肿瘤细胞来个“釜底抽薪”。事实上，这里有先例可循：一种名为少突神经胶质瘤（oligodendroglioma）的脑瘤，由于特殊的基因改变（1p/19q共缺失）导致其肿瘤细胞缺乏形成抗性网络的能力，令人欣喜的是，这种胶质瘤是可以治愈的——在接受放化疗后，大多数患者几十年都没有复发。
”切断“肿瘤细胞网络
接下来，Divide & Conquer开发了一种肿瘤细胞连接的体外模型，它很好地反映了在患者和小鼠体内看到的解剖学和功能网络，并使用这个系统来筛选抑制连接肿瘤细胞的膜管延长的药物。
Winkler博士表示，他们在研究中发现，PKC通路是肿瘤细胞网络连接的主要调控因子，并确定了以该通路为靶点的先导化合物，并且——重要的是——在毒性可接受的范畴内，可以应用在小鼠身上。目前，Divide & Conquer正在用经优化的小鼠模型测试所有的先导化合物，以便在微观水平上研究肿瘤细胞的分离，并利用体内显微镜、MRI和生存研究来研究抗肿瘤效应。除了PKC通路，该公司亦在寻找针对细胞连通性主要调节因子的其他药物，其中一些因子是在（神经）发育过程中用于使细胞相互连接以形成功能合胞体。
Winkler博士充满自信地表示，如果一切按计划进行，找到某种候选药物并不是太困难，并可在一年内投入临床试验。他同时表示，联合疗法固然是备选方案之一，但更多的药物通常意味着更大的毒性、更复杂的相互作用，不过，如果能找出候选药物的真正协同作用机制，这可能也是一种策略。
尾声
诗人顾城说，黑夜给了我黑色的眼睛，而我却用它来寻找光明。征服GBM，无疑是一场艰苦卓绝的战役，但因为Divide & Conquer和它的同伴们的努力，我们有理由相信，在和GBM的“斗智斗勇”中，人类将是最终的赢家。
参考资料：
[1]Divide & Conquer Seeks to Disrupt Cell Communication in New Therapeutic Approach to Glioblastoma. Retrieved November 5, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/divide-conquer-seeks-to-disrupt-cell-communication-in-new-therapeutic-approach-to-glioblastoma/
[2] Neurons promote growth of brain tumor cells. Retrieved September 20, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-09-neurons-growth-brain-tumor-cells.html
[3] Woman, 29, chooses to end her life Nov. 1, after husband’s birthday. Retrieved October 7, 2014, from https://fox13now.com/2014/10/07/woman-29-chooses-to-die-two-days-after-husbands-birthday/
[4] Varun Venkataramani et al.,（2019）, Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression, Nature, DOI: 10.1038/s41586-019-1564-x
[5] Matthias Osswald et al., （2015）, Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network, Nature, DOI: 10.1038/nature16071
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