「科研進展」我國自主研發首個抗癌新藥在美獲批上市

11月15日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣佈：中國企業百濟神州自主研發的抗癌新藥“澤布替尼”，以“突破性療法”的身份，“優先審評”獲准上市。由此，

澤布替尼從立項到首例患者給藥僅花了2年出頭的時間，上海光源生物大分子晶體學線站（BL17U1）為該藥物研發贏得了寶貴先機。基於結構的藥物研發流程主要包括先導化合物的篩選、基於靶標蛋白與化合物結構分析的藥物分子優化設計、後續實驗和審批等。

澤布替尼與BTK蛋白複合物晶體結構

上海光源BL17U1線站是其中靶標蛋白與化合物結構分析的重要平臺，通過該平臺獲取了這款新藥與靶點蛋白複合物全部的高質量晶體衍射數據，進而解析出複合物晶體結構，為該藥物研發提供了重要的依據。

晶體結構解析能夠幫助製藥企業獲得藥物研發過程中的關鍵位點信息，使得研發人員能直觀地看到藥物分子與靶點蛋白的結合模式，從結構上解釋藥物分子的作用機制，方便研發人員對藥物分子進行改造以提高其活性，從而大大加快藥物研發的進程。

此外，結構解析也從結構生物學的角度為藥物研發提供科學依據，有利於加快藥物的審批，更早惠及患者。

BGB-283與BRAF的複合物晶體結構

上海光源與百濟神州良好的合作始於2013年，百濟神州在澤布替尼研發階段利用上海光源BL17U1線站獲得了其與靶點蛋白高達1.25埃的高分辨率結構，從結構上清晰地展示了澤布替尼的作用機制，為其最終成藥提供了結構上的科學依據。

此外，百濟神州還利用上海光源BL17U1線站開展了多個靶點蛋白藥物研究，獲得了幾百套晶體衍射數據，解析出了BRAF與其在研抑制劑BGB-283的複合物結構，解釋了該抑制劑的作用機理，對其開發成藥提供了科學依據。

A101a與IDO的複合物晶體結構

BGB-283是一種新型RAF抑制劑，具有獨特的RAF二聚體和EGFR抑制活性。BGB-283在各種臨床前模型中表現出確切的抗腫瘤活性，不僅對B-RAF V600E型突變的黑色素瘤有效，對非V600E型的B-RAF突變以及K-RAS/N-RAS突變的腫瘤也有療效。

這款創新分子的開發，為當時尚處於襁褓中的百濟神州帶來了關鍵的合作資金，也讓該企業能夠站穩腳步，將目光投向下一個靶點，也就是BTK。

基於結構的新藥研發主要流程圖

同時，還解析出了IDO與其在研抑制劑A101a的複合物結構，清晰展示了IDO與A101a的結合方式，並確認了A101a的絕對構型，為IDO抑制劑的新藥研發提供了有力支持。

IDO是吲哚胺2,3-雙加氧化酶，在腫瘤細胞中廣泛表達，其活性能抑制T細胞的增殖與免疫應答活性。研究表明IDO抑制劑與抗CTLA-4或抗PD-L-1的抗體聯用具有顯著的抗腫瘤活性，具有新藥開發的價值。

上海光源生物大分子晶體學線站BL17U1實驗站

上海光源以助力科技驅動企業高質量發展為重要使命，在裝置性能和實驗方法發展、運行與開放機制、服務與管理等方面為企業用戶提供了優良的科研環境和條件。多家制藥公司已將利用上海光源先進平臺開展研發作為公司發展戰略的重要組成部分。

上海光源將一如既往致力於為企業自主創新提供系統、持續、先進的技術服務，推動科技創新成果更多、更快地走進生產和大眾生活。

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