最近，一項使用製備成功的活化的自然殺傷細胞（active Natural killer cell，aNK）進行2期臨床研究的試驗數據在2019 SITC （癌症免疫治療大會）年會上公佈（後文詳細介紹aNK細胞療法）。
該研究證明，在轉移性默克爾細胞癌（MCC）患者中，全新NK細胞療法與N-803（IL-15的超激動劑）聯合使用，在7例晚期難治性MCC患者中，有2位患者具有長期、持久的反應。其中一位患者實現了影像學的完全緩解（可見腫瘤病灶消失並持續4周以上），而另一位獲得了持久的部分緩解，腫瘤消退率超過75％，並且之後沒有後續治療（迄今為止仍在處於緩解狀態）。該試驗中的兩名患者均反應良好，截止到隨訪時，兩位患者從治療開始已經存活了29個月（約3年）和44個月（約4年）。
這項研究結果強烈證實，即使用aNK細胞療法（400一626一9916）治療也可以刺激對檢查點抑制劑的免疫反應，即使以前使用免疫檢查點抑制劑失敗了也有效。在接受aNK細胞治療後，一名先前接受pembrolizumab（派姆單抗）治療耐藥的患者再次挑戰該檢查點抑制劑的治療，同時聯合aNK細胞回輸治療。令人驚喜的結果是，首次接受aNK細胞回輸後的44個月內，病情獲得了持續的完全反應（CR）。
三種不同類型的aNK細胞
也就是說，aNK自然殺傷細胞，能夠增強免疫檢查點抑制劑（PD-1）現有的癌細胞殺傷活性，同時，PD-1也有助於haNK自然殺傷細胞療法對癌細胞的直接殺傷作用。兩者相輔相成。
aNK細胞療法治療具體獲得的數據如下，
- 總體緩解率為29％（7名患者中的2名）
- 一名患者病情完全緩解，另一名腫瘤消退超過75%
- aNK細胞療法導致腫瘤浸潤淋巴細胞水平增加，腫瘤組織內免疫應答相關基因表達增加
- 結合N-803的aNK細胞耐受良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件或≥3級不良事件
- 在門診中就能安全地進行aNK細胞回輸，未觀察到免疫相關不良事件
- 使用aNK細胞的先天免疫療法可以潛在地克服PD-1難治性腫瘤的耐藥機制。
活化的NK細胞療法（aNK）的安全性以及它們對多種癌症的治療效果相關的臨床試驗，已經在加拿大和歐洲進行了I期臨床試驗，在美國進行了多個I和II期臨床試驗。
什麼是活化的NK細胞療法（aNK）？
從瞭解NK細胞的前世今生開始！
NK細胞是1970年代發現，全稱是自然殺傷細胞（Natural Killer cell，簡稱NK細胞）。NK細胞是血液中的一種免疫細胞，僅存在於約15-20％的淋巴細胞中，與常常處境的大家熟悉的T細胞和B細胞並存。
免疫系統是各種免疫細胞家族的集中營，每個家族在保護自己免受感染和疾病侵害方面都有其獨特的作用。在這些免疫細胞中，自然殺傷細胞（NK）是人體的第一道防線。NK細胞具有天生的超能力，可以迅速尋找和破壞異常細胞，例如癌細胞或病毒感染的細胞，而無需事先抗原暴露或被其他支持分子激活。
與適應性免疫細胞（例如T細胞）相比，NK細胞具有獨特的強大功能，因為它們始終處於待命狀態，一發現異常就會攻擊癌細胞，而不會造成殺傷延遲。因此，NK細胞有其獨特的抗腫瘤特性，被用於腫瘤治療毫無疑問，也是利用了人體先天免疫系統的強大功能，同時不會產生治療相關副作用。
快看，NK細胞與癌細胞搏鬥現場！
只要身體裡有任何風吹草動，NK細胞就能及時感知到，迅速找到癌細胞的位置，將其扼殺於萌芽狀態，癌細胞也就無法繁殖生長。但是，由於某些原因（例如年紀大）導致身體內NK細胞數量變少，活性變差，無法完成本職工作的時候，癌細胞就有可能躲過一劫，使其增殖勢頭一下子失去控制，癌細胞就佔據優勢，瘋狂快速增殖。
粉色小球為NK細胞，紫色大球為癌細胞
這時候，癌細胞還會像NK細胞釋放一種類似於安眠藥的物質對其催眠，本來活性就變差的NK細胞雪上加霜，更加對癌細胞束手無策了。癌細胞的擴增繁殖一發不可收拾，又會導致身體免疫功能受到抑制。如此惡性循環，癌細胞逐步佔領高地，免疫系統功能更加薄弱，使得身體陷入了強免疫抑制狀態。
癌細胞失去了控制，開始快速增殖，病灶慢慢變大，加之免疫系統越來越弱，身體會逐漸出現症狀，癌症就此被發現。
為了抵抗癌症，就要喚醒被抑制的免疫系統，如何才能喚醒呢？需要給予足夠強烈的免疫刺激，例如使人體感染非常危險的致病菌，由於其毒性非常大，但是本就虛弱的患者無法耐受這樣的感染，容易一命嗚呼！如果使用疫苗等低毒性方式對免疫系統進行刺激，力度又太小，休眠的免疫細胞無法被喚醒。
人人都會老！而年紀就是NK細胞的天敵！
我們經常會聽到一些中年女性說，歲月真的是一把“殺豬刀”啊！現實中，年齡何嘗又不是NK細胞的一把“殺豬刀”呢！
前文看到NK細胞功能如此強大，身體有任何異常，NK細胞都能衝鋒陷陣殺之於無形，瞬間覺得人體也強大到無所畏懼。但是，隨著年齡的增長，機體的免疫機能卻在逐步退化，這是自然進化的規律。NK細胞也難逃此劫，其數量和活性會隨之降低。
特別是40歲以後，NK細胞的數量、活性、殺傷腫瘤的能力會逐漸降低；到60歲的時候，會下降到年輕時期50%的功能，可想而知，這時候人體的整個免疫機能有多差，感染和癌症的風險就會顯著增加。
NK細胞比例越高越不容易得癌症，在一個NK細胞倒下之前，它已經殺死27個癌細胞，所以如果要預防癌症，就要升高自體的NK細胞數量級活性才行。正常人體的NK細胞比例最高值達23.8%，而一般腫瘤患者的NK細胞才7%左右，所以NK細胞在癌症發生過程中起著重要的作用。
要想戰勝癌症，先讓NK細胞醒過來！
早在1980年美國國家癌症研究所就開始應用自體NK細胞富集培養的細胞產品治療癌症，經過近40年的發展，NK細胞治療技術已經日趨成熟。科學家發現了更為溫和且複雜的NK細胞培養方式，包括NK細胞的刺激強度和種類，培養後的NK細胞回輸的時間節點等，都經過嚴密的試驗確定，特別是培養液，也就是NK細胞增殖生長需要的食物，在不同的生長階段，需要不斷地改變組分，滿足NK細胞的生長需求。
aNK細胞療法對比CAR-T療法的優勢：製備過程簡便；適用人群廣泛；副作用小；等。
上文提到的aNK細胞是在現有的NK細胞平臺基礎上開發出來的，並在1期臨床試驗中完成治療，並已證明其具有殺死癌症的潛力。與正常NK細胞不同，這種獨特的NK細胞（aNK）不表達殺傷抑制受體（Killer Inhibitory Receptor，KIR），KIR是癌細胞經常利用來逃避NK細胞追殺的防護盾牌。
而優化後的活化NK細胞（aNK），它們不表達這些抑制性受體，同時保留了廣泛的活化受體，可以選擇性靶向和殺死癌細胞，還攜帶較大的顆粒酶和含有穿孔素的顆粒，從而使它們能夠向多個靶標傳遞大量的致命酶，不給癌細胞喘息之機。
- 抽取患者30-50ml外周血，提取NK細胞；
- 通過生化培養技術進行增殖和活化，培養2周時間；
- 收穫活化的NK細胞，通過靜脈將其回輸給患者。
作為較早進軍免疫治療的國家，日本是國際上率先批准使用免疫療法的國家之一。目前，中國和美國都在積極開展NK細胞治療實體瘤的臨床試驗，但尚未正式批准進入臨床使用。
因此，在世界上已經實現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術都已經非常成熟。
https://www.businesswire.com/news/home/20191107005993/en/NantKwest-Announces-Presentation-Positive-Phase-2-Clinical
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