非瓣膜病心房顫動患者新型口服抗凝藥的應用中國專家共識

神經指南：非瓣膜病心房顫動患者新型口服抗凝藥的應用中國專家共識

非瓣膜病心房顫動（房顫）指未合併以下情況的房顫：①風溼性二尖瓣狹窄；②機械瓣或生物瓣置換術後；③二尖瓣修復術後。腦卒中和血栓栓塞是房顫最嚴重的併發症，缺血性腦卒中年發病率約為5％，病死率和致殘率高。服維生素K拮抗劑，如華法林抗凝治療能有效降低腦卒中的風險。但是，這類藥物在臨床應用中有明顯侷限性，包括①不能根據劑量預測抗凝強度；②諸多因素（如包括食物和藥物）都可影響其在體內的代謝和抗凝強度；③維持治療時，每月至少應測1次國際標準化比值（INR）；④即使按時監測INR，並據此調整劑量，INR在目標治療範圍（2.0-3.0）的時間也很難超過整個療程時間的65％；⑤大出血併發症發生率較高，每年可達3％。以上這些因素極大地限制了華法林的廣泛使用。在我國，具有腦卒中高風險的房顫患者中，華法林的使用率不到20％。

新型口服抗凝藥（NOAC），包括凝血酶抑制劑——達比加群（dabigatran）和Xa因子拮抗劑——利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）等，通過與凝血酶或Xa因子可逆性結合而發揮抗凝作用

。一系列臨床試驗證明，對房顫患者而言，NOAC是一類有效降低腦卒中風險，安全性較好的口服抗凝藥。NOAC的優點是：①不需像華法林一樣常規監測抗凝強度；②除特殊情況（腎功能不良、高齡，低體重等），一般治療人群不需要調整劑量；③口服後吸收快，血藥濃度較快達到峰值併發揮抗凝作用；④半衰期較短，停藥後抗凝作用消失較快；⑤不受食物影響。因此，NOAC已越來越多地用於臨床，並受到廣泛關注。

對房顫患者來說抗凝治療十分重要，但也是一種風險較高的治療。房顫患者通常合併多種疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭等，同時服用多種藥物或接受經皮冠狀動脈介入治療而植入藥物洗脫支架，這使抗凝治療的過程變得更為複雜。NOAC在我國臨床應用的病例數尚少，經驗相對缺乏。本共識根據大型臨床研究所提供的證據和相關指南及專家意見針對臨床實踐中的具體問題，對NOAC在房顫患者中的應用提出建議。

一、新型口服抗凝藥的藥理學和藥代動力學

1. 新型口服抗凝藥的藥理學特點

目前可用於臨床的NOAC有2類：直接凝血酶抑制劑（DTI，如達比加群）和Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。DTI與凝血酶結合，阻斷凝血酶轉化纖維蛋白原為纖維蛋白的功能而發揮抗凝作用。此外，DTI能阻斷凝血酶介導的V、VIII、IX因子激活過程而增強其抗凝作用。DTI還能阻斷凝血酶介導的血小板活化，抗纖溶作用和炎症過程。與肝素不同，DTI不僅能與遊離的凝血酶結合，還能與已經結合在纖維蛋白上的凝血酶結合。沙班類NOAC直接作用於Xa因子，抑制其在凝血過程中的作用。NOAC的作用機制和藥理學特點見表1。

2. 藥物相互作用

臨床使用的達比加群酯（dabigatran etexilate）是一種無活性的前體藥，口服吸收後在血漿和肝臟經酯酶水解完全迅速地轉化為具有活性的達比加群。沙班類NOAC本身均具有活性，而非前體藥物。

在NOAC吸收、代謝和清除過程中除腎臟外，腸道P-糖蛋白轉運體，肝臟細胞色素P系統具有重要意義。藥物吸收後，在腸道經P-糖蛋白轉運入血。所有NOAC在吸收和經腎臟清除過程中均與P-糖蛋白轉運過程有關。沙班類NOAC在肝臟代謝過程中均不同程度地依賴於細胞色素P系統。依度沙班僅少部份（4％左右）在肝臟代謝經細胞色素P3A4途徑，大部分經其他途徑。達比加群酯在肝臟的代謝不經過細胞色素P系統。因此影響P-糖蛋白或細胞色素P系統的因素，如合併用藥等均可在不同程度上影響NOAC的血藥濃度。藥物相互作用見表2。

從表2可見，決奈達隆，部分抗真菌藥，人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑，利福平和部分抗癲癇藥對某些NOAC的血藥濃度有顯著影響，儘可能不要合用。阿託伐池汀、維拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、環孢素、克拉黴素、紅黴素、抗酸藥（質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑）對某些NOAC的血藥濃度也有一定程度影響，合用時可根據情況考慮調整劑量。

3. 影響藥代動力學的因素

（1）年齡：服用同等劑量利伐沙班時，在年齡>75歲的正常人血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）值較年輕人組增加41％，可能與老年人經腎臟和非腎臟途徑藥物清除率降低有關。

（2）性別和體重：現有研究未發現性別對NOAC的藥代動力學參數，如藥時曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax）有影響。一般情況下，體重對藥代動力學無明顯影響。當體重<50kg或>120kg時，應考慮體重對血藥濃度可能產生的影響。

（3）種族：在RE-LY研究中發現，亞洲人達比加群血藥濃度較非亞洲人高25％。而在沙班類NOAC的研究中，未發現藥代動力學的種族差異。在利伐沙班的藥代動力學研究中，比較高加索人、非洲人、西班牙人、中國人和日本人，結果發現日本人的血藥濃度較高加索人有輕中度升高，這可能與日本人的體重較輕有關。健康中國人和高加索人的藥代動力學的特點相似。在阿哌沙班的藥代動力學研究中，健康中國人，其他亞洲人群和非亞洲人群結果相似。

（4）腎功能：腎臟是所有NOAC清除的重要途徑（表1）。因此，腎功能不良將對藥代動力學產生明顯影響，大約1/3的利伐沙班以原形從腎臟排出，當腎功能輕度損害，即血清肌酐清除率（CrCl）為50-80ml/min時，AUC為正常組的1.4倍，中度損害（CrCl：30-49ml/min）時AUC為正常組的1.5倍，重度損害（Crcl：15-29ml/min）時AUC為正常組的1.6倍。腎功能損害程度是決定是否使用NOAC和選擇合適劑量的重要因素。

（5）肝功能：肝臟是現有4種NOAC在體內代謝的重要途徑。20％達比加群酯、65％利伐沙班、73％阿哌沙班，50％依度沙班經肝臟代謝。除達比加群酯外，肝臟細胞色素P3A4參與了其他3種NOAC的代謝。肝功能障礙將對藥代動力學產生明顯影響，輕度肝損害者（Child-Pugh A級）口服利伐沙班後，AUC為正常對照的1.2倍。中度肝損害者（Child-Pugh B級）AUC為正常對照的2.3倍，並且清除半衰期將延長2h。在肝損害的患者，腎臟的藥物清除率也降低。血清白蛋白減少，將使血中非結合的藥物增加。因此，對合並凝血功能障礙，腹腔積液或Child-Pug IlB或C級的患者，NOAC應視為禁忌（注：Child-Pugh評分系統根據肝性腦病、腹腔積液、血清白蛋白、膽紅素及凝血酶原時間異常程度評分，總分為15分。A級為5-6分，B級為7-9分，C級為10-15分，目前在藥代動力學研究中較常用）。

二、新型口服抗凝藥的療效和安全性評價

1. 預防腦卒中和血栓栓塞的療效

一系列與華法林對照研究的結果顯示，NOAC預防腦卒中（包括缺血性和出血性）的療效均不劣於華法林

。在RE-LY試驗中達比加群150mg每日2次組缺血性腦卒中的發生率低於華法林組（降低24％，P=0.03）。一項包括RE-LY、ROCKETAF、ARISTOTLE和ENGAGEAF隨機對照試驗（共42411例患者服用NAOC）的薈萃（Meta）分析發現，與華法林比較，這4種NOAC療效肯定：①降低所有腦卒中和體循環栓塞19％（相對危險度0.81，95％Cl 0.73-0.91，P<0.0001）；②缺血性腦卒中發生率降低8％，但差異無統計學意義（相對危險度0。92，95％Cl 0.83-1.02，P=0.10），說明NOAC對缺血性腦卒中的療效不劣於華法林；③全因死亡下降10％（相對危險度0.90，95％Cl 0.85-0.95，P=0.0003）。

2. 安全性評估

在安全性評估中，出血風險是評估所有抗凝藥安全性最重要的指標。在幾個NOAC與華法林隨機對照的大型臨床試驗中，出血以外的其他不良事件發生率，包括眩暈、呼吸困難、消化不良、下肢水腫、疲乏、咳嗽、胸背痛、關節痛、咽喉炎、腹瀉、泌尿道感染、房顫、上呼吸道感染，肝酶（谷丙轉氨酶或穀草轉氨酶）超過正常上限3倍或膽紅素超過正常上限2倍，肝臟和膽道疾病等，沙班類NOAC與華法林相似。在RE-LY研究中，達比加群組消化不良發生率較高（110mg組11.8％，150mg組11.3％，華法林組5.8％，P<0.0001），其他不良事件差異無統計學意義。

所有NOAC大型臨床試驗的結果均顯示，與華法林比較，NOAC的顱內出血和出血性腦卒中風險較低。這4項大型臨床試驗的Meta分析結果表明，顱內出血風險下降52％（相對危險度0.48，95％Cl 0.39-0.59，P<0.0001），出血性腦卒中下降51％（相對危險度0.49，95％Cl 0.38-0.64，P<0.0001）。大出血下降14％（相對危險度0.86，95％CI 0.73-1.00，P=0.06）。胃腸道出血增加25％（相對危險度1.25，95％Cl 1.01-1.55，P=0.04）。出血性腦卒中發生率下降對全因死亡率的降低有較大貢獻。

在ARISTOTLE試驗中，阿哌沙班組大出血、顱內出血及所有出血併發症均少於華法林組，胃腸道出血兩組差異無統計學意義。在阿哌沙班與阿司匹林的對照試驗中（AVERROES），阿哌沙班組主要終點——腦卒中和體循環栓塞下降55％（相對危險度0.45，95％Cl 0.32-0.62，P<0.001），而每年大出血的發生率（1.4％）與阿司匹林組（1.2％）相當。

三、新型口服抗凝藥預防房顫患者腦卒中的臨床應用

1. 新型口服抗凝藥的適應證

在決定抗凝治療前，應充分評估患者腦卒中和體循環栓塞的風險及抗凝治療可能導致的出血風險，以估計患者從抗凝治療中的淨獲益。在作出決策前應與患者充分溝通，並尊重患者的選擇。

目前推薦選用CHA2DS2-VASe評分系統對房顫患者腦卒中風險進行危險分層，對評分≥2或有腦卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）病史的患者，應考慮抗凝治療。房顫的類型（陣發性、持續性或永久性）與腦卒中風險無關。

在適應證推薦等級上，本共識採用國內外指南常用方法，即I類：有充分證據證明符合該適應證的患者能獲益；IIa類有較充分證據證明患者能獲益；IIb類該類適應證的患者可能獲益，但證據尚不充分或有爭議；III類，該類適應證患者不能獲益或有害；證據等級也按慣例分為A，B，C3類。A：大量的臨床隨機對照試驗數據提供了充分一致的證據；B：臨床隨機對照試驗提供了充分的證據，但臨床試驗數據（包括試驗個數和病例數）有限尚未達到A級的標準；C：專家共識。

I類：（1）CHA2DS2-VASc評分≥2或有腦卒中或TIA病史，在充分風險評估並與患者溝通後可選擇：①華法林（INR 2.0-3.0）（A）；②達比加群（B）；③利伐沙班（B）；④阿哌沙班（B）

。（2）有抗凝治療適應證，在使用華法林治療時難以使INR達到目標治療範圍（2.0-3.0）或不能常規監測INR（每月至少1次），或華法林嚴重不良反應，可選用NOAC（B）。（3）定期再評估腦卒中和出血的風險及藥物的副作用，並據此調整原抗凝治療方案（C）。

IIa類：有抗凝治療適應證顱內出血風險較高的患者，可選用NOAC（B）。

IIb類：①有抗凝治療適應證總體出血（包括胃腸道出血）風險較高者，可選用阿哌沙班（B）。②對CHA2DS2-VASc評分為1的患者如果要選用抗凝治療（注：此類患者也可選擇不用抗栓治療或僅用阿司匹林治療）可選擇阿哌沙班（B）。

III類

：①服用華法林後，INR控制較好，且無明顯不良反應，應推薦繼續使用華法林而無必要更換為NOAC（C）。②對嚴重腎功能損害（CrCI<15ml/min）者，不應使用NOAC（C）。

一系列臨床試驗證明，NOAC預防腦卒中和體循環栓塞的風險不劣於華法林，顱內出血併發症較少，安全性較好。但與華法林相比，臨床應用的經驗仍有限，因此應嚴格遵循適應證，並加強上市後藥物不良事件的監測。由於缺乏對照研究，難以評價哪一個NOAC更優，因為這些臨床試驗納入的人群並不具有同質性。選擇NOAC治療時，除適應證外，患者的臨床特徵，對藥物的耐受性及價格均是應當認真考慮的因素。

2. 新型口服抗凝藥的劑量

（1）用藥前準備：①在啟動NOAC治療前應仔細評估抗凝治療的適應證，獲益和出血的風險，並與患者充分溝通；②大多數房顫患者可能合併高血壓、糖尿病或冠心病，應瞭解患者目前用藥狀況，注意有可能發生的藥物相互作用（表2）對用藥的影響；③血紅蛋白、腎功能和肝功能用藥前的基礎值；④患者教育：包括抗凝治療的必要性和出血風險，NOAC的一般知識和服用期間注意事項；⑤對合並胃腸道疾病（如消化性潰瘍）患者決定是否使用質子泵抑制劑（PPI）；

（2）改善患者的依從性：抗凝治療對房顫患者是一個長期的治療過程，患者依從性十分重要。NOAC半衰期較短，自行停藥後可使患者很快處於無抗凝保護的危險狀態。與患者和家屬的充分溝通並進行相關知識教育，安排好服藥時間，減少服藥次數。安排定期隨訪等措施有助於改善患者依從性。

（3）安排隨訪：抗凝是一種風險較高的治療，患者可能發生大出血或顱內出血等嚴重併發症。此外，患者肝、腎功能改變或其他疾病（如高血壓、冠心病、糖尿病等）治療藥物的變化，藥物相互作用等均可能影響抗凝治療的療效和安全性，因此，定期隨訪是必需的。

一般情況下，對NOAC服藥後1個月應完成第1次隨訪，以後每3個月或半年隨訪1次。隨訪頻度還取決於合併疾病的嚴重程度。

隨訪的主要項目包括：①評估患者對抗凝治療的依從性；②血栓栓塞事件；③出血事件，包括隱匿性出血；④其他不良反應；⑤同時使用的藥物；⑥取血標本查肝、腎功能和血紅蛋白，每年1次。腎功能輕-中度損害（CrCl在30-60ml/min之間）或服用達比加群的高齡（>75歲）或衰弱患者，每半年應查1次腎功能；如果腎功能嚴重損害（CrCl在15-30ml/min），應3個月查1次

。

4. 新型口服抗凝藥與其他抗血栓藥的替換治療

（1）NOAC替換華法林或肝素：當INR<2.0時，應立即開始NOAC的治療。當INR 2.0-2.5時，可第2天開始NOAC治療。如果INR>2.5，應根據INR的實際值和華法林的半衰期（36-42h）估計INR降到2.5以下所需時間，並根據再次測定的INR值決定NOAC開始治療的時間。

（2）NOAC替換肝素或低分子肝素：靜脈使用肝素停用後即可開始NOAC治療，因肝素半衰期較短（2h左右），如果合併腎功能衰竭應注意，肝素清除時間將延長。對已使用低分子肝素者，可在預期下次使用低分子肝素的時間開始NOAC治療。

（3）華法林替換NOAC：口服華法林需等待5-10d，INR才能達到目標治療範圍（2.0-3.0）並且個體差異並較大。因此，華法林應與NOAC重疊使用一段時間，直到INR達到目標治療範圍，才停用NOAC。不推薦給予華法林負荷劑量。NOAC，特別是Xa因子抑制劑可能對INR值有一定影響，因此應在下一次NOAC服用前取血測INR。已停用NOAC單獨使用華法林時應在停NOAC 24h後再測1次INR，以保證華法林單獨使用的抗凝強度已達到目標治療範圍（INR 2.0-3.0）。

（4）肝素和低分子肝素替代NOAC：停用NOAC後，在原計劃下一次使用NOAC的時間，即可開始使用肝素或低分子肝素。

（5）NOAC不同種類的替換：在計劃下一次服用原使用的NOAC時，即可開始服用更換的另一種NOAC，停用原使用的NOAC

。

（6）阿司匹林或氯吡格雷和NOAC的替換：停用阿司匹林或氯吡格雷後，即可開始使用NOAC。

5. 新型口服抗凝藥漏服、過量的處理

（1）漏服：漏服1次NOAC，下次服藥無需採用雙倍劑量。如果採用每天服2次的NOAC，漏服後6h內可補充漏服的劑量。如果已超過6h，無需補服，按原計劃服下一次藥。如果採用每天服1次的NOAC，漏服後12h內可補充漏服的劑量，如果已超過12h，無需補服，按原計劃服下一次藥。

（2）過量：如果1次誤服雙倍劑量，停服1次即可，如果超服劑量很大或不確定，必要時應住院，按藥物過量和中毒處理，密切觀察和處理藥物可能導致的出血併發症

。

6. 新型口服抗凝藥抗凝治療的出血併發症

出血是所有抗凝藥物不可避免的不良反應。與華法林相比，NOAC導致的危及生命的出血，如顱內出血等顯著少於華法林。但胃腸道出血並不少見。目前尚無NOAC特異性拮抗劑逆轉NOAC的抗凝作用。臨床現有的凝血實驗室檢測方法有助於判斷NOAC抗凝作用的存在，但仍無快速定量的檢測手段。輸入新鮮冰凍血漿中的凝血因子可以與血漿中存在的大量遊離NOAC結合，從而減弱NOAC的作用。NOAC的半衰期較短，也有利於對出血併發症的處理。

（1）凝血實驗檢測指標的應用：使用NOAC並不需要常規監測凝血的實驗室指標。但在下列情況下，凝血的實驗室指標有助於臨床決策：①嚴重出血；②血栓栓塞事件；③急診外科手術；④肝、腎功能不良；⑤懷疑藥物過量；⑥懷疑藥物間相互作用而影響抗凝治療的療效和安全性

。服用NOAC後，血藥濃度對凝血指標有明顯影響。根據藥代動力學參數可推算取血標本的時間是峰值或谷值血藥濃度的時間。活化部份凝血活酶時間（aPTT）延長可定性反映血中存在達比加群。凝血酶原時間（PT）延長可定性地反映血中存在利伐沙班或其他Xa因子抑制劑。目前尚無臨床實用的檢測方法用於定量分析凝血酶活性和Xa因子活性受抑制的強度。INR不能用於監測服用NOAC的患者。凝血實驗室指標的臨床應用價值見表4。

（2）出血併發症的處理：對非致命性出血，常規的支持治療包括局部壓迫止血、外科手術止血、輸液和輸血等。應當注意合併用藥（如抗血小板藥，非激素類抗炎藥等）加重出血風險的作用。NOAC半衰期較短，一般在停藥後12-24h，體內凝血系統功能恢復正常。對腎功不良的患者，需要較長時間，如服用達比加群：腎功能輕度損害（CrCl為50-80ml/min）恢復時間延長到24-36h；中度損害（CrCl為30-50ml/min），恢復時間為36-48h；重度損害（CrCl≤30ml/min），恢復時間將延長到48h以上。在選擇血液透析治療時，這是應考慮的一個重要因素。等待藥物從體內自行排除後凝血系統功能恢復，或是採用血液透析加快藥物的清除，這應根據患者出血的嚴重性、腎功能、藥物清除所需時間等綜合因素來決定。對Xa因子抑制劑來說，血液透析並不能明顯降低血藥濃度，因為它們與血漿蛋白的結合率很高

。出血併發症的處理流程見圖1。

目前尚無特異性對抗劑，以逆轉NOAC的抗凝作用。因此對致命性出血，在上述一系列支持治療的基礎上，如果仍需要迅速止血，可使用凝血酶原複合物濃縮物（prothrombin complex concetrate，PCC），活化的PCC（aPCC）或活化的基因重組VII因子（rFVIIa）對抗NOAC的抗凝作用

。根據動物和健康志願者的試驗，PCC和rFVIIa可逆轉NOAC的抗凝作用。

四、特殊情況下新型口服抗凝藥的應用

1. 慢性腎功能不全

慢性腎臟疾病（CKD）不僅增加房顫患者血栓栓塞的危險，也增加出血的風險。抗凝治療中，CKD患者出血併發症明顯增加。在NOAC的臨床試驗中，包括許多輕-中度CKD患者，輕度CKD對NOAC藥代動力學影響很小。中-重度CKD對藥代動力學有明顯影響，嚴重CKD（CrCI<15ml/min）為NOAC的禁忌證。CKD患者NOAC的劑量參照表5。

在對CKD患者調整用藥劑量時還應考慮其他影響藥代動力學的因素：年齡、體重、肝功能、是否使用與NOAC相互作用的藥物（如維拉帕米等，表2）等。對嚴重CKD（CrCI<15ml/min）和血透的患者，如果需要抗凝治療，應選擇華法林，可根據INR來調整華法林的用量。在ARISTOTLE試驗亞組分析中，服用阿哌沙班的CKD患者（CrCl<50ml/min）大出血發生率低於華法林治療的CKD患者。在使用NOAC治療中應密切監測腎功能：對I-II級CKD（CrCl≥60ml/min），每年1次；III級CKD（CrCl 30-60ml/min）或老年（>75歲）患者，每半年1次；對重度（IV級）CKD（CrCl≤30ml/min），每3個月1次。

2. 擇期外科手術或創傷性操作

服用NOAC的患者如果接受擇期外科手術或創傷性操作，何時停藥，何時再開始服用是一個十分實際的問題。這主要取決於手術或操作本身創傷的大小及出血的風險和後果。常見手術和操作出血及後果風險程度的分級。（1）低風險：①口腔科：拔牙1-3顆、牙周手術、膿腫切開引流、種植牙定位；②眼科：白內障、青光眼治療；③內鏡檢查無外科操作；④皮膚淺表手術、膿腫切開引流、皮膚活檢

。（2）中度風險：①經內鏡取組織活檢；②前列腺和膀胱活檢；③電生檢查或室上性心動過速導管消融；④心血管造影；⑤起搏器或ICD植入。（3）高風險：①複雜的左心導管消融（肺靜脈隔離，室速消融）；②脊髓或硬膜外麻醉，腰椎診斷性穿刺；③胸部和腹部外科手術；④骨科大手術；⑤肝臟、腎臟活檢；⑥經尿道前列腺切除。

對低風險類手術和操作可在上次服藥後18-24h進行。對每天服2次的NOAC應停服1次。術後6-8h若無出血可重新開始服用。對口腔科術後出血的患者，可給予5％止血環酸10ml漱口，每日4次，用5d。

對中度風險的患者，停藥24h後手術。對高風險的患者應停藥48h。對脊髓或硬膜外麻醉和腰椎穿刺未損傷血管的操作，可在術後6-8h開始服用NOAC

。其他大多數外科手術和操作，應在手術後48-72h開始服用NOAC。

3. 急診外科手術

儘可能推遲到上一次服藥後12-24h進行。檢測aPTT（服達比加群的患者）或PT（服Xa抑制劑的患者），大致估計NOAC的抗凝作用，可能有助於預測術中出血風險。根據RE-LY研究的亞組分析，在圍術期，服用達比加群的患者出血發生率略低於服用華法林者。

4. 房顫合併冠心病

（1）合併急性冠狀動脈（冠脈）綜合徵：房顫合併急性冠脈綜合徵並不少見，三聯抗栓治療（抗凝加雙聯抗血小板藥治療）的出血併發症明顯增加。NOAC加雙聯抗血小板藥的三聯抗栓治療使大出血併發症至少增加1倍。根據RE-LY亞組分析資料，達比加群加單個或雙聯抗血小板藥使出血併發症分別增加60％和130％C507。在急性冠脈綜合徵，NOAC加單個或雙聯抗血小板藥與華法林加單個或雙聯抗血小板藥治療比較，哪一種聯合更安全，目前還不知道。在急性冠脈綜合徵患者，雙聯抗血小板藥加阿哌沙班使大出血和致命性出血增加，而缺血事件並未減少。小劑量利伐沙班加雙聯抗血小板治療急性冠脈綜合徵，使缺血事件減少，但大出血和顱內出血的風險增加。

對已服用NOAC的房顫患者，如果合併急性冠脈綜合徵，處理原則和流程如下：①停用NOAC。②立即給予雙聯抗血小板藥物治療。對出血風險高的患者僅給予阿司匹林，估計NOAC抗凝作用基本消失後才給予另一種抗血小板藥。③阿司匹林：負荷劑量150-300mg，然後每天75-100mg，聯合使用二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑（替格瑞洛、普拉格雷或氯吡格雷）。④對ST段抬高心肌梗死，直接經皮冠狀動脈介入（PCI）優於溶栓治療。如果溶栓是唯一的選擇，在NOAC的作用消失前，應避免使用肝素或低分子肝素。⑤對非ST段抬高的急性冠脈綜合徵：A.在非緊急情況下，冠脈造影應推遲到NOAC作用消失之後；B.在PCI圍術期，抗凝藥選擇肝素或比伐盧定。⑥PCI：A.首選經橈動脈途徑，可減少穿刺部位出血；B.裸支架使用可縮短抗凝加雙聯抗血小板藥物使用時間；C.不管上一次NOAC服用時間，在PCI時應使用另一種經靜脈抗凝藥（肝素或比伐盧定），但應酌情減量；D.由於比伐盧定作用時間短，出血風險較低，在PCI時可選用，PCI結束後立即停用；E.除挽救生命需要外，應避免使用IIb/IIIa抑制劑

。⑦對需要外科手術完成血運重建者，應避免長期使用抗凝加雙聯抗血小板藥治療。⑧評估出血和血栓栓塞風險，重新使用NOAC時可考慮減小劑量，並儘量縮短三聯或雙聯抗栓治療的時間。⑨口服抗凝藥，包括NOAC和替格瑞洛或普拉格雷聯合應用的療效和安全性尚未得到證實。

（2）急性冠脈綜合徵患者出院後第1年的抗凝治療：單個或雙聯抗血小板治療聯合抗凝治療（華法林或NOAC）都將明顯增加出血的風險。指南推薦第1年應採用雙聯抗血小板治療。一項隊列研究發現，11480例因房顫合併心肌梗死而作PCI的患者，雙聯抗血小板加上維生素K拮抗劑未能減少缺血事件，反而出血併發症明顯增加。因此，一般情況下，三聯或雙聯抗栓治療時間應儘可能縮短，對動脈粥樣硬化性血栓栓塞風險較低（低-中度），而出血風險較高（中-高度）的患者，三聯治療時間為：裸支架1個月，藥物洗脫支架3-6個月，之後可採用單個抗血小板藥加維生素K拮抗劑或NOAC治療

。對出血風險較高（HAS-BLED評分≥3）者，應減小NOAC的劑量。如果使用維生素K拮抗劑，INR控制在2.0-2.5。

（3）急性冠脈綜合徵出院>1年，新發房顫有抗凝治療適應證：①對穩定性冠心病合併房顫，單用維生素K拮抗劑優於阿司匹林，無必要加用抗血小板藥治療；②可選用NOAC替代維生素K拮抗劑。

5. 服用新型口服抗凝藥患者轉復心律

對房顫持續時間>48h的患者，轉復心律前應給予3周抗凝治療，轉復後維持4周抗凝治療。有關NOAC在轉復心律中應用的評價目前尚無前瞻性對照研究。在RE-LY，ROCK-ET-AF和ARISTOTLE研究中，轉復心律亞組分析發現，無論是電轉復或是藥物轉復，血栓栓塞和腦卒中的發生率，NOAC組與華法林組相似。因此對已服用NOAC者，如果需要轉復心律，可考慮繼續服用NOAC，無必要改為華法林。由於NOAC起效快，停藥後作用很快消失，因此轉復心律前後NOAC抗凝治療的時間（前3周後4周）仍需進一步研究，在用NOAC作為轉復前抗凝準備時，應確保患者未漏服藥物，因目前尚無臨床適用的方法檢測NOAC的抗凝強度。

6. 服用新型口服抗凝藥患者發生腦卒中

（1）出血性腦卒中：發生急性出血性腦卒中時立即停用NOAC並給予支持治療。由於目前尚無NOAC特異性拮抗劑，可給予PCC、aPCC，對嚴重出血者可給予活化VII因子治療（見“NOAC抗凝治療的出血併發症”）。急性期（10-14d）後，是否繼續抗凝治療應個體化處理。一般來說，出血風險高的患者經常合併血栓栓塞的高風險。這種情況下可考慮選用非藥物方法，如左心耳封堵或切除來預防腦卒中。

（2）缺血性腦卒中：根據指南，對發病在4-5h之內的急性缺血性腦卒中，可溶栓治療（使用組織型纖溶酶原激活物，rtPA），但對已接受抗凝治療者不應溶栓。NOAC的血漿半衰期為8-17h。在最後1次服藥後4個半衰期內溶栓，出血風險仍明顯增加。

如果不能確定最後1次服藥時間，對aPTT（服用達比加群）或PT（服用Xa因子抑制劑）延長者，不能溶栓。急性缺血性腦卒中後何時重新開始使用NOAC，應根據缺血性腦卒中的程度來決定。對TIA，可於1d後開始使用NOAC；對於無任何神經系統後遺症狀或體徵的小的腦卒中，可於3d後開始使用；對於中度腦卒中，應於6d後開始使用；對中-重度和嚴重腦卒中，至少應在2-3周後才可使用NOAC。腦梗死嚴重程度的分級採用美國國立衛生研究院腦卒中評分系統（NIHSS），該評分系統包括11個項目，評分為0-42。0：無腦卒中症狀；1-4：小的腦卒中；5-15：中度腦卒中；16-20：中-重度腦卒中；21-42：嚴重腦卒中。

7. 導管消融圍術期新型口服抗凝藥的應用

對房顫患者若行經導管肺靜脈隔離消融術，圍術期抗凝治療的目的在於預防缺血性腦卒中。指南推薦術前至少4周用華法林抗凝治療

。NOAC起效快，能否縮短術前抗凝準備的時間，尚待研究。術後抗凝時間至少2-3個月。經評估後決定是否繼續抗凝。圍術期抗凝的方法有兩類：①術前停用口服抗凝藥物，用短效非口服抗凝藥物橋接過渡。術中使用肝素，監測ACT。術後繼續口服抗凝藥物；②不停用或短暫停用口服抗凝藥物，術中使用肝素，監測ACT。術後繼續口服抗凝藥物。使用華法林和NOAC時手術期抗凝治療方法見表6。

最近，有研究比較手術期不停口服抗凝藥和停藥後用低分子肝素橋接兩種抗凝方法。發現不停藥組腦卒中或TIA發生率低於停藥組，大出血發生率兩組相當，而小的出血發生率不停藥組低於停藥組。現採用圍術期不停用口服抗凝藥物的中心和醫院不斷增加。NOAC具有起效快，半衰期短，顱內出血併發症較少等優點。已有資料顯示NOAC在導管消融圍術期應用的有效性和安全性。