引用本文：李廣欣，張鈺，黎功.2018 ESMO 肝細胞癌指南解讀[J].中國醫學前沿雜誌（電子版），2019，11（3 ）：34-42.
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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2901.shtml
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤，嚴重威脅我國國民健康。有統計數據表明，幾乎每2例HCC患者，就有1例來自於中國。因此，加強HCC的預防、監測及治療，在我國具有十分重要的意義。隨著新型靶向藥物以及免疫治療在HCC治療領域的不斷成功，HCC治療藥物種類日益豐富，治療策略不斷更新，同時也為HCC治療帶來了新的機遇與挑戰。如何為不同的HCC患者制訂更為優化的治療方案，從而使更多的HCC患者從中獲益，是腫瘤科醫師所要思考的問題。
2018年歐洲臨床腫瘤協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）發佈了最新版HCC治療指南（以下簡稱指南），對HCC的流行病學特徵、HCC高危患者的監測、HCC診斷依據、HCC不同分期系統評價等內容進行了詳細梳理，同時著重對近期HCC治療領域的研究進展進行了細緻闡述。指南針對目前研究熱點——免疫治療以及新型靶向藥物治療HCC的臨床數據進行了系統展示。本文就指南相關內容進行解讀，重點闡述不同分期HCC患者的治療方法，以及最新靶向藥物侖伐替尼和免疫檢查點抑制劑治療HCC的療效及不良反應。這兩類藥物在我國臨床應用時間較短，希望通過對指南的解讀，給臨床醫師以幫助，在不斷積累臨床經驗及廣泛交流的基礎上，進一步深入研究新型HCC治療藥物的適宜人群、治療療效、不良反應等熱點問題。
1 肝細胞癌流行病學特徵
在該部分內容中，指南就HCC的發病現狀進行了總結，並對HCC未來發展趨勢做出了預測，概括為下述內容。
（1）在過去20年中，HCC發病率在世界範圍內不斷上升，預計到2030年，包括美國在內的一些國家HCC患者數量將明顯增加，而其他國家，如中國、日本，HCC發病率則開始下降[1-3]。
（2）HCC的發病地區與乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎的地理分佈十分接近，說明HCC的發病與肝炎病毒感染有明確的相關性，加強對乙型病毒性肝炎與丙型病毒性肝炎的預防和治療對於控制HCC的發病具有重要意義。
（3）從性別、年齡的角度觀察，男性更易罹患HCC，且隨著年齡增長，HCC的發病率逐漸上升。
（4）目前，在大多數西方國家，酒精性肝硬化導致的HCC是其發病的最主要原因。但在過去的幾十年中，肥胖人群和2型糖尿病發病率大大增加，導致非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的發病率上升，這類疾病可導致肝纖維化和肝硬化，並最終發展為HCC。預計未來與NAFLD/NASH相關的HCC發病率會逐年上升，併成為世界某些地區HCC發病的主要原因。
2 肝細胞癌的監測
指南指出，早期發現和早期治療對降低HCC死亡率意義重大。因此，對所有肝硬化患者進行HCC監測十分必要，其中對肝炎患者的監測更為重要。指南引用了一項針對亞洲乙型病毒性肝炎患者的研究，該研究發現，與病毒載量較低的患者相比，血清HBV-DNA高於10 000 copies/ml的人群，HCC發病風險更高（＞ 0.2%/y）。丙型肝炎病毒感染和晚期肝纖維化患者，即使在抗病毒治療並獲得持續病毒學應答後，仍然存在較高的HCC發病風險。同時，另一項來自日本的隊列研究表明，腹部超聲可檢測的肝臟腫瘤直徑為（1.6±0.6）cm，直徑＞ 3 cm的腫瘤，漏診率＜ 2%。使用增強CT或增強MRI進行監測的數據目前尚未明確。一項針對美國人群的數據顯示，血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）測定可以使早期HCC檢出率增加6%，但存在一定的假陽性率。來自我國的一項針對慢性乙型肝炎病毒感染者的隨機對照研究顯示，與對照組相比，監測AFP的一組人群HCC相關死亡風險降低了37%。關於AFP監測的間隔時間目前仍無定論，一項比較3 ～ 6個月監測AFP的隨機研究未能發現任何差異[4]。基於以上循證醫學證據，該指南推薦，對於存在HCC風險的患者，應每6個月進行腹部超聲檢查，同時聯合或不聯合AFP檢測。
3 肝細胞癌的診斷
如何診斷HCC ？該指南從下述兩方面進行了系統闡述。
3.1 影像學診斷 對於有肝硬化病史，同時具有特定影像學成像特點的患者，指南認為，病理學診斷並不是強制性的，臨床醫師可根據腫瘤增強成像特點做出HCC影像學診斷。對於直徑＞ 1 cm的肝內結節，多時相的增強CT或者增強MRI表現出"快進快出"的特點，即可確診。與增強CT相比，增強MRI診斷HCC的敏感性相對更高。此外，PET-CT不推薦用於HCC的診斷。
3.2 病理診斷 指南強調，HCC的病理診斷是基於腫瘤的穿刺組織或手術標本。對於非腫瘤肝臟的伴隨分析可能有助於確定其狀態和潛在的致病性疾病。穿刺和切除標本的評估遵循TNM分期，包括對切除腫瘤組織邊緣的評估。病理報告通常需對腫瘤分級進行描述，但目前世界上尚無統一分級方案，關於獨立預後的數據也不確定。
指南對肝臟腫瘤組織病理學診斷進行了嚴格限定以及系統說明，具體表述如下：腫瘤活組織檢查的組織病理學診斷是基於標準和特殊染色劑以及免疫組化的結果。形態學上，高分化的HCC必須區別於良性/癌前病變（發育異常的結節、肝細胞腺瘤、局灶性結節性增生）；而低分化的HCC應區別於肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocellular carcinoma，ICC）、HCC/ICC的混合癌、某些轉移癌及特殊類型腫瘤（如肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、神經內分泌腫瘤）。基於此，組織學分析可以通過免疫組化補充譜系特異性標誌物。此外，細胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）高表達已被認為是HCC預後不良的標誌。
在高分化的HCC中，活組織檢查通常不存在明確的惡性腫瘤跡象（間質或血管侵犯），因此需要進一步的組織學標準（骨小梁改變——超過2個細胞廣泛小梁，假性腺體，網狀蛋白丟失，莢膜形成）和細胞學標準（細胞核/細胞質比率增加，即"核擁擠"，細胞質嗜鹼性粒細胞增多等）來支持HCC的診斷[5]。對於仍無法明確的病例，應進行免疫組化檢測，如使用CD34評估血竇的毛細血管化。進一步的免疫組化標記已被證明對提高高分化HCC的診斷率有幫助，如谷氨醯胺合成酶、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、應激蛋白、zeste同源增強劑及熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP 70）。其中谷氨酰胺合成酶、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3及HSP 70的組合已被診斷小組所推薦（2/3標誌物陽性對HCC診斷的敏感度為70%，特異度為100%），同時使用其他標誌物可進一步增加診斷的敏感度[6]。此外，指南還定義了HCC的組織學亞型（如纖維板狀型、嫌色細胞型等），這些亞型與腫瘤的臨床特點和分子特徵相關[7,8]，可能會影響未來的臨床實踐。
指南特別指出，腫瘤活檢導致肝臟腫瘤出血和針道播種轉移的潛在風險很低，易於控制，不會影響疾病進展或患者的整體生存（overall survival，OS），因此，不應將其視為不行腫瘤活檢的理由。指南引用的一篇薈萃分析表明肝活檢後腫瘤種植的風險為2.7%，活檢和種植的中位時間間隔為17個月[9]，在經驗豐富的醫療機構，腫瘤種植的風險預計可能更低。此外，針道種植是有效的治療方法（如切除或放射治療），且不影響腫瘤患者的OS。另一篇關於出血風險的薈萃分析顯示，輕度出血併發症的發生率為3% ～ 4%，而需要輸血的嚴重出血併發症發生率僅為0.5%。
4 肝細胞癌分期和風險評估
指南認為，HCC分期對於制訂最佳治療方案和評估預後具有重要意義。同時強調，對於HCC患者的評估應重點包括：腫瘤範圍、AFP水平、肝功能、門靜脈壓力及臨床表現狀態（performance status，PS）。
評估腫瘤範圍（包括結節數量和大小、血管有無侵犯、肝外有無周圍組織受侵等）的相關技術包括增強MRI或增強CT。進行胸部、腹部及骨盆CT檢查以排除肝外轉移。是否需要進行常規術前骨顯像檢查目前尚無足夠的臨床數據。此外，指南特別指出，雖然有證據表明示蹤劑的高攝取與腫瘤細胞分化程度、腫瘤大小、血清AFP水平及微血管侵犯存在相關性，但由此而進行FDG-PET掃描並作為分期依據尚無明顯臨床獲益[10,11]。
指南認為，通過肝功能Child-Pugh評分系統（血清膽紅素、血清白蛋白、腹腔積液、凝血酶原時間及肝性腦病）對肝功能進行評估十分必要。指南就此專門做出了循證醫學方面的闡述：在Child-Pugh A組中，測量白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分（僅包含血清白蛋白和膽紅素水平的模型）能夠將該組分為預後良好（ALBI 1）和預後不良（ALBI 2）兩類人群，中位存活時間分別為26個月和14個月。此外，食管靜脈曲張和（或）脾大、血小板計數＜ 100×109/L時，臨床提示可能存在門靜脈高壓，也可通過經頸靜脈血管侵入性測量（肝靜脈壓力梯度＞ 10 mmHg）來明確。門靜脈高壓對於HCC治療方案的確定和患者的OS均有影響。
指南列舉了目前存在的多種HCC分期系統，包括TNM分期、Okuda分期、意大利HCC診療計劃、日本綜合分期評分及巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期，認為每個系統均有各自的優缺點。最近發佈的第8版TNM分期系統對T分期有了新變化，該分期系統中對於原發腫瘤的分期包括了微血管侵犯這一內容，由於微血管侵犯只能從病理學角度進行評估，因此其在臨床實踐中的實用性並不強。BCLC分期是根據隨機對照試驗和隊列研究結果制定的，該分期系統將腫瘤分期、肝功能、癌症相關症狀及PS與基於證據的治療方式聯繫起來，將HCC患者分為早期（0期和A期）、中期（B期）、晚期（C期）以及終末期（D期）。按照BCLC分期系統，未接受治療的HCC患者生存期分別為：早期＞ 5年，中期＞ 2.5年，晚期＞ 1年，終末期為3個月。在該分期系統中，HCC患者同時存在的肝臟基礎疾病的病因目前並未被確定為影響HCC的獨立預後因素。然而，治療肝臟基礎疾病與HCC預後可能密切相關，例如，在患有乙型病毒性肝炎的情況下進行抗病毒治療，在患有自身免疫性肝炎的情況下使用皮質類固醇治療或停止酒精攝入可以明顯改善患者的肝功能和預後。
指南特別指出，肝功能失代償（包括黃疸、靜脈曲張性出血、腹腔積液或肝性腦病）應被視為任何可能誘發亞臨床肝損傷的局部治療的禁忌證，這些局部治療包括手術切除、經皮消融治療或經肝動脈介入治療等。同時，肝功能失代償患者能否從全身治療中獲益目前仍無定論。
早期、中期HCC治療手段主要包括肝切除術、原位肝移植及局部消融治療[包括射頻消融術（radio-frequency ablation，RFA）或微波消融術（micr owave ablation，MWA）]等，指南對上述治療方法進行了系統說明。
5.1 肝切除術 單個腫瘤且肝功能良好是實施肝切除術的主要指徵。這樣既可保證R0切除，又可避免殘餘肝臟儲備不足所致的術後肝功能衰竭。實施肝切除術前，需要進行詳細的術前檢查以評估肝功能和未來肝臟殘餘量。兩個變量的組合決定了肝功能衰竭的圍術期風險和相關併發症。肝功能Child-Pugh A級且無明顯門靜脈高壓的患者被認為是接受肝切除術的最佳人群。肝功能Child-Pugh C級患者不適合手術治療。最近的一項薈萃分析表明，門靜脈高壓或肝功能Child-Pugh B級可能不是肝切除術的絕對禁忌證。因此，嚴格篩選的肝功能Child-Pugh B級和（或）伴有門靜脈高壓的肝癌患者，也可作為肝切除術的適宜人群。
與開腹肝切除術相比，腹腔鏡肝切除術可減少術中出血量，患者術後恢復更快，並且不會降低治療效果。對於伴有肝硬化的肝切除術，應首選腹腔鏡肝切除術。對於腫瘤負荷過大或者有大血管受侵犯的肝硬化HCC患者，目前尚無高級別證據推薦進行手術切除。
肝切除術後5年腫瘤複發率為50% ～ 70%，包括肝內轉移（通常在術後2年內）或出現新的原發腫瘤病灶（更多發生在2年以後）。亞臨床病灶的微轉移以及原發腫瘤的血管侵犯是造成腫瘤復發的主要原因，因此手術術式的選擇，即解剖切除（anato-mical resection，AR）與非解剖楔形切除術（non-anato mical wedge resection，NAR）是目前爭論的焦點。理論上，通過AR系統性切除肝段被認為在腫瘤清除和根除微轉移方面更有效。然而，這在肝硬化HCC患者中無法實施，在這部分患者中，最大限度保留組織的NAR是降低術後肝功能衰竭風險的首選方法。目前，兩種方法的優劣比較尚缺乏高級別臨床證據，因此無法給出明確的建議。
5.2 原位肝移植 肝移植為HCC患者提供了治癒腫瘤和潛在肝臟疾病的可能。米蘭標準（1個病灶直徑＜ 5 cm ；或者最多3個病灶，每個病灶直徑＜ 3 cm ；無肝外轉移；無大血管受侵的證據）是目前HCC患者選擇肝移植的最佳標準。對於符合米蘭標準的患者，建議進行原位肝移植，預計複發率＜ 10%，5年生存率為70%。在其他適應證相對更寬的標準（即超米蘭標準）中，進行了前瞻性研究的加州大學舊金山分校標準（1個腫瘤直徑＜ 6.5 cm ；最多3個結節，單個結節最大直徑＜ 4.5 cm且各個結節直徑之和＜ 8 cm）也得出相似結果。因此，對於超米蘭標準的HCC患者，也可考慮進行原位肝移植[12-14]。
肝移植目前存在的最大障礙在於，肝移植候選者經常面臨長時間等待肝源的問題，出現這一問題的原因在於目前肝移植的標準往往超過了米蘭標準，而這部分患者更容易出現疾病進展。當預計等待時間＞ 3個月時，可以為患者提供切除、局部消融或經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）等橋樑治療，從而最大限度地降低腫瘤進展風險，為肝移植贏得時間。
5.3 熱消融治療 RFA或MWA可被推薦作為非常早期疾病的一線治療。在非常早期的HCC患者（腫瘤直徑＜ 2 cm）中，RFA已顯示出與肝切除術相似的結果，因此可以推薦作為一線治療。對於早期HCC患者（最多3個病灶，腫瘤直徑＜ 3 cm），薈萃分析證實RFA與手術具有類似的生存獲益，RFA已被採用作為替代的一線選擇而不必過多考慮肝功能。迄今為止，與RFA相比，MWA尚未得到充分驗證，其在直徑3 ～ 5 cm腫瘤中的潛在優勢或相鄰大血管的冷卻效應是否明顯降低治療療效，目前尚無定論。兩種方法在外生性腫瘤以及靠近膽囊、肝門或鄰近腸道等部位的使用均存在侷限性，可以通過腹腔鏡手術輔助解決。化學消融方法（如乙醇注射）在指南中並不推薦，因為指南認為熱消融已被證明具有更好的疾病控制效果。
5.4 輔助治療 肝切除術、肝移植或局部消融後，不推薦對HCC患者進行輔助治療。雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司）作為免疫抑制劑可以預防免疫系統對移植肝臟的排斥，但最近發表的Ⅲ期臨床研究中顯示其未能提高無復發生存率[15]。同樣，索拉非尼在肝切除術或局部消融後未提高HCC患者的中位無復發生存率[16]。
5.5 高適形高劑量率放射性消融（ 立體定向放射治療、高劑量率近距離放射治療） 高適形高劑量率（high conformal high dose rate，HDR）放射性消融和立體定向放射治療（radio ablation and stereotactic body radiotherapy，SBRT）可被視為消融腫瘤的替代方案，由於腫瘤位置的原因，並非所有部位的HCC均適合熱消融治療，或者說熱消融後局部失敗的風險很高。近年來，SBRT或HDR技術已經發展為熱消融的替代方案。與經典的分次照射方案相比，HDR照射技術（如SBRT或CT引導的HDR近距離放射治療）已被證實有良好療效。單中心研究結果顯示，SBRT治療直徑＜ 5 cm的腫瘤或HDR治療直徑＜ 12 cm的腫瘤，1年疾病控制率均＞ 90%[17-20]。然而，最近的一項頭對頭研究表明，對於直徑＜ 3 cm的腫瘤，RFA效果優於SBRT[21]。與熱消融相反，HDR放射性不受腫瘤與大血管毗鄰、外生生長或中心位置的限制。SBRT和HDR近距離放射治療均表現出極佳的安全性。此外，外照射放療可用於骨轉移患者的止痛治療。任何消融治療方法的選擇，建議經由多學科討論，根據患者肝功能、腫瘤大小、腫瘤位置及治療中心能提供的醫學專業能力最終決定。
5.6 經動脈治療 對於HCC患者，可經供應腫瘤的動脈血管進行單獨動脈化療，或與造影劑碘油混合，也可注射栓塞物質（如線圈、明膠海綿片或聚乙烯醇校準的顆粒）或含有釔-90（90Y）的微小放射性粒子。
經動脈治療的絕對禁忌證是失代償性肝硬化、廣泛的腫瘤負荷、門靜脈血流減少、腎衰竭或經動脈治療的任何技術禁忌證。重要的相對禁忌證包括膽管閉塞或乳頭功能不全、PS降低、肝功能受損（肝功能Child-Pugh B級）、重度食管靜脈曲張、任何類型的門靜脈血栓形成。
5.7 經動脈化療栓塞 共有7項隨機試驗研究了TACE的療效。其中，僅2項研究結果認為與最佳支持治療相比，治療組具有生存獲益。研究認為，對於無症狀的HCC患者，TACE在延長OS中具有統計學差異，這些患者具有較好的肝功能，屬於BCLCA期或B期，腫瘤負荷較小但不適合手術或局部消融治療，其預期中位OS（median OS，mOS）為30 ～ 45個月。目前認為，TACE不一定能夠使肝功能Child-Pugh B級、門靜脈侵犯、腫瘤負荷大或肝功能惡化患者獲益。肝癌動脈栓塞預後（hepatoma arterial-embolisation prognostic，HAP）評分可作為預測能否從TACE中獲益的方法。該評分已在前瞻性試驗和多個大型國際數據集中得到驗證。HAP評分能夠定義關於OS的4個不同的預後組，且在未來可用作TACE試驗的分層因子。
傳統基於碘油的TACE是目前的標準治療，但使用阿黴素洗脫珠（durg-eluting beads，DEB）-TACE可以最大限度地減少化療導致的全身不良反應。在隨機對照試驗中，與常規TACE相比，DEB-TACE組與阿黴素滲漏至體循環相關的不良反應明顯減少，並提供了更為標準化的TACE方法。截至目前，沒有任何前瞻性試驗證明傳統TACE與DEB-TACE孰優孰劣。
目前，尚未確定TACE治療的最佳持續時間和頻率。如果在第2次治療後未達到明顯的腫瘤壞死，或後續治療未能在最初TACE治療部位引起腫瘤緩解，則不應再次重複TACE治療。此外，TACE治療後肝功能受損的患者，如果再次接受TACE，需重新評估接受TACE治療是否適合。
TACE與索拉非尼等全身治療藥物（序貫進行或同步進行）的組合不推薦用於臨床實踐。對於全身治療（索拉非尼、布立尼布或Orantinib）與TACE聯合或在TACE治療後續貫進行全身治療的5項隨機試驗未顯示臨床獲益。
5.8 選擇性內照射 選擇性內照射（selective internal radiotherapy，SIRT）是將載有釋放β射線的90Y微球注射到肝動脈循環中，且沒有或有極小的缺血效應。Ⅱ期臨床研究顯示，SIRT具有較高的客觀緩解率和疾病控制率。但仍不建議將SIRT作為中晚期HCC患者的一線治療方法。最近的兩項Ⅲ期臨床試驗[法國的SARAH試驗（459例）和亞太地區的SIRveNIB試驗（360例）]，將患有肝外轉移並保留肝功能的患者隨機分為使用樹脂微球的SIRT組和索拉非尼組。兩項試驗的主要研究終點OS均未超過索拉非尼組[22,23] ；索拉非尼組的存活率為9.9 ～ 10.2個月，而90Y的存活率為8 ～ 8.8個月（HR ＝ 1.12 ～ 1.15）。亞組分析沒有產生任何生存優勢。
在Ⅲ期臨床研究中，與索拉非尼相比，SIRT具有更高的反應率和更低的不良反應（adverse events，AE）發生率，並能延緩腫瘤進展。因此，在特殊情況下，對於既不能進行TACE也不能進行全身治療的肝臟侷限性疾病和肝功能保留的患者，可考慮使用SIRT。另外，可以考慮使用SIRT代替TACE來治療等待肝移植患者中的小腫瘤作為橋樑治療手段。
針對晚期HCC的全身治療，指南對既往40年內眾多有關晚期HCC臨床試驗的治療藥物進行了梳理，並就近期在晚期HCC治療中顯示出良好應用前景的5種藥物進行了詳細介紹，這是指南的一大亮點。
6.1 化療 指南指出，尚未在隨機試驗中證實化療可以提高HCC患者的生存率，因此不推薦化療作為標準治療方法。
迄今為止，已經報道了4項臨床試驗，觀察組分別是PIAF（順鉑/干擾素/多柔比星/氟尿嘧啶）、微管蛋白結合劑T138067、諾拉曲塞及FOLFOX（甲酰四氫葉酸/氟尿嘧啶/奧沙利鉑）[24-26]，儘管FOLFOX的反應率更高（8.2% ∶ 2.7%，P ＝ 0.0233），長期隨訪也可見中位生存期的微小益處（6.4個月∶ 5.0個月，P ＝ 0.0425），但這些方案與多柔比星相比並未改善患者生存。一項臨床試驗將索拉非尼與索拉非尼和多柔比星的組合進行了比較，但未顯示聯合治療可提高存活率。總之，化療在HCC治療中的臨床獲益尚未確定。
6.2 有針對性的一線治療方法 索拉非尼是HCC晚期和中期（BCLC B期）患者的標準治療方案，此類患者不符合或無法進行局部治療。該藥物推薦用於肝功能較好且東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0 ～ 2分的晚期HCC患者。
與索拉非尼相比，侖伐替尼顯示出非劣性，可以考慮用於無門靜脈主幹受侵的晚期HCC患者和ECOG 0 ～ 1分患者的一線全身治療。
（1）索拉非尼：索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可阻斷40種激酶，包括血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）2和BRAF基因。根據10年前的臨床研究結果，當時諸多國際肝癌治療指南將索拉非尼作為標準的HCC全身治療方案。索拉非尼適用於肝功能儲備良好（Child-Pugh A級）和晚期（BCLC C期）或中期（BCLC B期）腫瘤在局部治療進展的患者。在SHARP Ⅲ期試驗中，與安慰劑相比，索拉非尼可提高生存率（7.9～10.7個月，HR＝0.69，P＝0.001）。該試驗的目標人群主要是晚期HCC患者（佔80%，其中35%有大血管侵犯，50%有肝外擴散）。SHARP試驗結果隨後在亞太地區Ⅲ期試驗中得到證實。該藥物的客觀反應率（objective response rate，ORR）很低，按照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），ORR僅為2%，改良RECIST（modified RECIST，mRECIST）＜ 10%。最近對2項隨機對照試驗測試索拉非尼個體數據進行的薈萃分析顯示，儘管索拉非尼對所有患者都有益，但其對丙型病毒性肝炎相關HCC患者和僅患肝臟疾病患者具有更好的效果。目前尚無預測索拉非尼反應性的生物標誌物。
索拉非尼的推薦每日劑量為800 mg，中位治療持續時間為5 ～ 6個月，但早期預防毒性可以增強藥物使用的耐受性。常見不良反應為腹瀉、手足皮膚反應、疲勞及高血壓等。大約15%的患者對索拉非尼無法耐受，另外35%的患者需要減少劑量。治療相關的肝功能衰竭或危及生命的併發症很少。考慮索拉非尼在肝功能衰竭方面的限制性適應證（主要是肝功能Child-Pugh A級），據估計僅50%的晚期HCC患者適合這種治療。如果患者伴有血管疾病（如冠狀動脈疾病或外周血管疾病）且有明確臨床症狀，則被認為是使用該藥物的絕對禁忌證。
（2）侖伐替尼：在已進行的旨在挑戰索拉非尼一線治療地位的數項Ⅲ期試驗中，舒尼替尼、布立尼布、厄洛替尼、利尼伐尼及多柔比星均鎩羽而歸，但侖伐替尼卻表現出非劣效的臨床療效。侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑，其靶向VEGFR 1 ～ 3與成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1 ～ 4等。在涉及晚期HCC患者的開放Ⅲ期多中心非劣效性試驗中，侖伐替尼與索拉非尼相比顯示出非劣效性結果（不包括主要門靜脈侵犯、明確膽管侵犯及腫瘤體積超過肝臟體積的50%）。該研究符合OS非劣效性的主要終點（mOS侖伐替尼與索拉非尼相比，13.6個月∶ 12.3個月，HR＝0.92，95%CI：0.79～1.06）。對於次要研究終點，如無進展生存期（progression-free survival，PFS）、腫瘤進展時間及OS，侖伐替尼明顯優於索拉非尼。與索拉非尼相比，侖伐替尼相關最常見不良反應為高血壓（42% ∶ 30%）、腹瀉（39% ∶ 45%）及手足皮膚反應（27% ∶ 52%）。因此，侖伐替尼可作為晚期HCC一線治療的選擇。
6.3 有針對性的二線治療 瑞戈非尼是晚期HCC患者的標準二線治療方法，這些患者對索拉非尼耐受或有疾病進展的晚期HCC。使用該藥物建議患者有良好的肝功能且ECOG評分為0 ～ 1分。對於肝功能保存良好且ECOG評分為0 ～ 1分的一種或兩種全身治療後存在疾病進展的患者，可考慮使用卡博替尼，目前正等待歐洲醫藥管理局（European Medicines Authority，EMA）批准。同時，雷莫盧單抗（Ramucirumab，RAM）也可用於二線治療的患者，適用人群為基線AFP水平＜ 400 ng/ml、保留良好肝功能且ECOG評分為0 ～ 1分，目前等待EMA批准。
（1）瑞戈非尼：最近，一項Ⅲ期臨床研究比較了瑞戈非尼與安慰劑對經索拉非尼治療後進展的晚期HCC患者，已報道存活率有益（mOS 7.8 ～ 10.6個月，HR ＝ 0.62，P ＜ 0.0001），提高了所有亞組患者的生存率。在該試驗中，88%的患者為BCLC C期，12%為BCLC B期，所有患者均對索拉非尼耐受且有進展。約30%的患者出現大血管侵犯，70%的患者出現肝外擴散，45%患者AFP水平＞ 400 ng/ml。根據mRECIST，腫瘤反應率為10%。藥物使用方法為160 mg/d，連續使用3周，休息1周。治療中位時間為3.5個月。AE導致51%的患者減少劑量，10%的患者緩和中止治療。應該注意的是，BCLC B―C期的大多數患者並非標準治療（TACE/索拉非尼/瑞戈非尼）的適應人群，通常不適合進入臨床試驗。這些患者以及BCLC D期患者應接受最佳支持治療或姑息治療，主要包括對疼痛、營養及心理支持的管理。
（2）卡博替尼：卡博替尼是一種批准用於甲狀腺癌和腎癌的針對MET、VEGFR2、AXL及RET等靶點的多靶點抑制劑。CELESTIAL試驗是一項全球Ⅲ期隨機臨床試驗，將既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者給予卡博替尼治療，並與安慰劑進行比較。與瑞戈非尼相比，該試驗允許納入對索拉非尼不耐受且在一種或兩種全身治療中患有進行性疾病的患者。在該試驗中，30%的患者出現血管侵犯，78%的患者出現肝外擴散，42%的患者出現AFP水平＞ 400 ng/ml。治療劑量為60 mg/d，治療中位時間為3.8個月。與安慰劑相比，OS結果有利於卡博替尼（mOS 10.2個月∶ 8.0個月，HR ＝ 0.76，95%CI：0.63 ～ 0.92，P ＝ 0.0049）。根據RECIST v1.1，卡博替尼的反應率為4%。與安慰劑相比，卡博替尼最常見的3/4級AE為手掌紅斑痙攣（17% ∶ 0%）、高血壓（16% ∶ 2%）、穀草轉氨酶水平增加（12% ∶7%）、疲勞（10% ∶ 4%）及腹瀉（10% ∶ 2%）。由於無法耐受的AE，62%入組患者減少使用劑量，16%入組患者中止治療。
（3）RAM：RAM是一種人免疫球蛋白G1（immunoglobulin，IgG1）單克隆抗體，可抑制VEGFR2的配體激活。REACH試驗在第3階段中，總體人群mOS無顯著差異，但在基線AFP水平＜ 400 ng/ml的亞組患者中觀察到有意義的改善。基於這些數據，Ⅲ期臨床試驗REACH-2分析了RAM對索拉非尼治療後基線AFP水平升高患者的療效。與安慰劑相比，RAM治療明顯改善，mOS分別為7.3個月和8.5個月（HR ＝ 0.710，95%CI：0.531 ～ 0.949，P ＝ 0.0199），mPFS分別為1.6個月和2.8個月（HR ＝ 0.452，95%CI：0.339 ～ 0.603，P ＜ 0.0001）。在REACH-2研究中觀察到的安全性與既往觀察結果一致，較為嚴重的不良反應為高血壓（12.2% ∶ 5.3%）和低鈉血癥（5.6% ∶ 0%）。
免疫治療是目前腫瘤治療領域的研究熱點，指南詳細介紹了免疫檢查點抑制劑在HCC治療中的臨床試驗數據。
指南指出，迄今為止，應用前景最為廣闊的免疫治療方法為使用免疫檢查點抑制劑。一項關於Tremelimumab（CTLA-4抗體）的小型單臂Ⅱ期試驗的初步結果顯示，反應率為17%，進展時間為6.5個月。最近報道的程序性死亡蛋白1（programmed cell death proteln，PD-1）抑制劑Nivolumab的大型單臂Ⅰ/Ⅱ期試驗（CheckMate040）[27]共治療262例患者，其中48例處於劑量遞增狀態，214例處於劑量擴展狀態。在劑量遞增期間，顯示每2周3 mg/kg的劑量是可耐受的，並且用於劑量爬坡（患者需滿足肝功能Child-Pugh A級和ECOG評分1分）。在劑量爬坡中，未發現與治療相關的死亡，並且3級和4級穀草轉氨酶和谷丙轉氨酶水平升高發生率分別為4%和2%。任何等級中，最常見的AE是疲勞（23%）、瘙癢（21%）及皮疹（15%）。ORR為20%（RECIST v1.1），PFS為4.0個月，9個月OS率為 74%。未發現程序性死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）在腫瘤細胞膜上的表達具有療效預測性。總體而言，擴大隊列中的145例患者既往接受了索拉非尼治療，延長隨訪時間後，其PFS為15.6個月（13.2 ～ 18.9個月）。這一數據優於既往報道的HCC中所有Ⅲ期二線試驗，其中觀察組患者mOS僅為7.6 ～ 10.6個月。在此基礎上，美國食品和藥物管理局批准在既往用索拉非尼治療的患者中使用Nivolumab，條件是需要進一步確認Nivolumab在HCC患者中的臨床獲益。比較索拉非尼與Nivolumab的一線Ⅲ期試驗CheckMate 459預計將於近期公佈，如果結果是陽性，Nivolumab將被作為一線治療選擇。
同時，最近還有關於抗PD-1抗體Pembrolizumab作為二線治療（KEYNOTE-224）的Ⅱ期試驗報道[28]。在所包括的104例患者中觀察到16.3%的ORR（RECIST v1.1）和78%的疾病控制率（disease control rate，DCR）。6個月OS與使用Nivolumab結果一致。mPFS為4.9個月（95%CI ：3.4 ～ 7.2），mOS為12.9個月（95%CI ：9.7 ～ 15.5）。
8 療效評估及隨訪
在HCC療效評估及隨訪環節，指南建議使用mRECIST標準對局部區域治療的反應/進展進行評估。指南指出，RECIST主要用於評估細胞毒性藥物，mRECIST則是基於對靶病變的活腫瘤組分直徑的測量。mRECIST除評價腫瘤自身大小變化外，還評估包括血管侵犯、淋巴結、積液及新病變等內容。指南迴顧了mRECIST的發展歷程，在肯定mRECIST評價體系的同時，也客觀指出mRECIST在評估HCC全身治療中的價值尚未確定，認為mRECIST需要進一步的前瞻性驗證，但可用於日常臨床實踐，以便更準確地預測OS。
同時指南指出，放射性栓塞後的反應評估具有挑戰性，應通過多階段MRI或CT進行，每隔2 ～ 3個月1次。放射性栓塞後早期影像與治療後腫瘤的炎性表現十分相似，均可表現為腫瘤邊緣或者腫瘤內部的強化，因此可能被錯誤地標記為浸潤性腫瘤。這些發現通常在6個月後得到解決。前瞻性放射學-病理學研究表明，EASL標準和mRECIST標準較WHO標準或RECIST標準能更好地評價放射性栓塞後3個月的療效。
指南認為，在免疫治療的背景下，療效評估也極具挑戰，因為在HCC中也描述了假性進展。免疫RECIST（immune-modified response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）有可能成為未來免疫治療的療效評價標準。
9 結語
近年來，有關HCC的基礎研究以及臨床治療均有明顯進展，各類指南更新速度日益加快。相信隨著各類臨床試驗數據的日臻完善，在各類HCC診療規範的指導下，HCC的臨床治療將更加規範，更多的HCC患者將從中獲益。
參考文獻（略）
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