交水大捷後，李定國犒賞將士，厲兵秣馬 。但是論功行賞的時候，把原來孫可望的部隊稱為“秦兵”，而他跟隨他的部下稱為“晉兵”，招致不少原來孫可望部下的不滿 。同時對劉文秀收編孫可望潰卒三萬練以備邊之事，也不高興，於是後來召回，使的劉文秀鬱郁不自得志而死，嚴重削弱了戰鬥力。
孫可望投降後，向洪承疇獻出了西南地區的地圖，並且告訴了大西軍的具體情況，使清軍摸清了底細。公元1658年（清順治十五年、明永曆十三年）二月，清廷決定分三路大軍攻貴州：平西將軍吳三桂同都統李國翰領北路軍從四川進攻，徵南將軍卓布太領南路從廣西進攻，靖寇將軍羅託同大學士洪承疇領中路，從湖南進攻。本來大西軍應針鋒相對，可此時李定國正在永昌鎮壓王自奇、關有才叛亂，無暇反擊，致使吳三桂陷遵義，羅托克貴陽，卓布太佔獨山，構成對雲南的嚴重威脅。
七月，永曆帝任命李定國為招討大元帥，他才開始部署反擊。首先他致書李來亨，讓夔東十三家圍攻重慶，牽制湘楚，然後派馮雙禮、祁三升據貴陽附近雞公背，拒敵中路，派李承爵壁壘普安黃草壩（貴州興義），拒敵南路，派白文選據遵義孫家壩，拒敵北路。這一部署純屬消極防禦性質。當時形勢是，清軍初入貴州，力量分散，如果李定國能集中兵力，攻破一路，戰局可以扭轉。
在指揮上，李定國也中了洪承疇的計。當馮雙禮要求增兵入黔，出擊貴陽時，李定國曾接到洪承疇的來信，稱：“某本待罪先朝，志切同舟，惟俟吳王（指三桂）之至，合兵以聽指揮，無煩王師遠出也。”李定國不知道真假，延緩增兵，貽誤了戰機。八月，李定國才率師東進，又趕上雨季，日行止一二十里，士氣低落。相反清兵得到喘息之機，實力增強，開始攻滇。
九月，清廷增派信郡王多尼為三路統帥，進趨雲南。至十一月，中路多尼部敗馮雙禮於雞公背，陷安慶、曲靖。北路吳三桂都敗白文選於七星關。南部卓布太部逼涼水井，陷安隆，李承爵戰死。定國聞訊，親率主力三萬人與卓布太決戰。雙方在炎遮河雙河口擺開戰場，激烈的盤江大戰開始了。農民軍英勇阻擊，初戰告捷。
第二天，清軍傾巢出動，大西軍疏於防備，又颳起北風，金槍失火，燃起山茅野草，清軍乘火勢猛射，致使農民軍全線崩潰。清軍攻破了李定國的羅炎、涼水井大營，然後大肆屠殺大西軍和當地百姓，軍民被殺的不下三、四十萬人，李定國的妻子家屬均被卓布太抓獲處死，大西軍精銳部隊受到致命損失。但是，這並未使李定國氣餒，他說：“事已至此，還有什麼說的呢，我就這一顆忠心獻給大明，死而後已。”
十二月十三日，李定國退回昆明，永曆帝召開御前會議，研究今後出路。講官劉範主張按劉文秀遺表行事，入巴蜀，依靠夔東十三家，經營陝洛地區；李定國提出撤入湖南地區，如果獲勝六詔可以攻下，如果不勝可以進入越南，召集東南亞諸國反清義士，航海到廈門和鄭成功匯合，共同進行抗清。
劉範、李定國均主張先轉移，再圖恢復。但永曆帝的臣僚多為滇人，不願離開家鄉，勳臣沐天波、權臣馬吉翔便力主退守滇西，一旦事急則逃入緬甸，永曆帝表示同意。李定國軍行進止，一以詔敕從事，並不敢堅持己見，只是對沐天波說：“公其努力，願無生後悔而終憶餘言也。”
十五日，永曆政權西逃。事先李定國發布文告：“本藩在滇多年，與爾人民，情均父子，今國事顛危，朝廷移蹕……爾等宜乘本藩未行之時，各速遠遁，毋致自誤”，勸百姓疏散。並命令各營”不得毀其倉廩，恐清至此無糧，徒害我百姓”。一路上他還收撫難民。
公元1659年（清順治十六年、明永曆十三年）正月初三，清兵會師昆明，又立即緊追不捨。為了保護永曆帝脫離險境，李定國命總兵靳統武領兵四千護永曆帝奔騰越（雲南騰衝），自己則率精兵六千留永昌（雲南保山）阻擊。二月，吳三桂又在大理敗白文選，氣勢洶洶追來。李定國決心打掉敵人的銳氣，全殲追兵，策劃了他生前最後一次激烈的戰鬥——磨盤山戰役。
永昌境內的磨盤山“內箐深屈曲，僅容單馬”，“定國築柵數道，左右設伏，大營屯山後四十里橄欖坡，炊食餉伏，令毋見煙火”。他估計吳三桂必無戒備，便以竇民望為初伏，高文貴為二伏，王國璽為三伏，清軍進入三伏，“首尾橫擊之，片甲不令其逃也”。果不出料，二月二十一日，吳軍追來，其先鋒已進入二伏，卻節外生枝，南明光祿寺少卿盧桂生潛出告密。吳大驚，急令後撤，並炮擊左右伏兵。農民軍出伏作戰，“短兵相接，自卯至午，殭屍堵疊” 。
磨盤山戰役有三分之二的戰士戰死，清軍也死傷大半，後退三十里，包括固山額真沙里布在內的十八名將官都統被擊斃。南明遺民劉彬詩曰：“凜凜孤忠志獨堅，手持一木欲撐天，磨盤戰地人猶識，磷火常同日色鮮”。由於李定國率領的大西軍作戰勇猛，使清軍再不敢驕橫窮追。
當李定國與吳三桂大戰磨盤山時，永曆帝與隨從離騰越繼續南行，經南甸，又行兩日，還不知磨盤山之敗，李定國等下落不明。二月二十四日，正行至路上，準備安營炊飲，總兵楊武趕到，向永曆帝報告：“定國已遠逃”。
永曆帝與隨從知李定國已逃往他處，又被清兵緊追，不敢停留，連夜趕路。人心更加渙散，各營兵士不少逃散。昏夜中，迷路于山谷，群臣妻子不相顧，亂兵乘機劫掠，火光燭天，驚擾奔竄。等到天亮，才發現還在原地，而永曆的貴人、宮女已失去多半。永曆帝看到將吏士兵紛紛離叛，已無路可走，決意投向緬甸，暫時安身。二月二十八日，永曆帝趕到中緬邊境的銅壁關，護從將領孫崇雅叛變，大肆劫掠永曆君臣的輜重而去。在將要出關進入緬甸時，護從大將靳統武也放棄了對永曆帝的保護，率其部屬出走。永曆帝無法約束他們，任其去留、離叛，率餘眾進入緬甸。
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