拿了诺奖，承担了很大期待，免疫治疗站在了聚光灯的中央。
但是要承认的是，PD-(L)1抑制剂离神坛还远。暂且不谈临床上只有15-30%的患者响应，更有少数患者在接受治疗之后，不好反遭，病情迅速恶化，也就是出现了我们所称的疾病超进展（HPD，hyperprogressive disease）。
之前的一项研究数据显示，多癌种的晚期患者中，9%（12/131）在PD-1单抗治疗期间死于HPD[1]。此前我们报道的韩国研究则显示，晚期非小细胞肺癌患者中HPD发生的比例为18.9%。
图源 | 弗雷德哈钦森癌症研究中心
HPD是怎么产生的？如何治疗，甚至预防？如果想让更多癌症患者获益，这就是必须跨越的难关。
近期，《美国国家科学院院刊》刊登了一项来自日本国立癌症中心的研究[2]。原来，会受到PD-1抗体影响的不只是杀敌的细胞毒性T细胞，也有抑制免疫的调节T细胞（Treg）。放松了PD-1刹车的Treg增殖能力和免疫抑制能力都大幅增强，反而抑制了抗肿瘤活性，导致了HPD。
虽然目前还不清楚不同患者Treg强弱差异的产生原因，但是科学家们认为，可以先把PD-1阳性Treg作为HPD发生的生物标志物，也可以考虑PD-1单抗治疗的同时靶向Treg，应该可以降低HPD的发生率。
好消息是，靶向Treg的疗法，临床上已经有好几个啦~
先来解决第一个问题：HPD是怎么来的呢？科学家们决定从临床中寻找答案。
在一项临床研究中，有36名晚期胃癌患者接受了PD-1单抗（nivolumab）治疗。治疗开始后4-6周的第一次评估，9人部分反应（PR），10人疾病稳定（SD），17人疾病进展（SD）。
按照HPD的定义，治疗两个月内，肿瘤符合增加50%以上，进展速度增加1倍[1]，这17人里有4人（11.1%）被诊断为HPD。尽管开始治疗之前，他们的身体状态都不错，但是非常短的时间内（20-65天），就有3名HPD患者死亡，大多数HPD患者都发生了多发性转移。
HPD患者肿瘤迅速发展
研究者首先考虑了特殊基因突变的可能性。这4人里，只有1人发生了特殊的MDM2基因扩增，而其他的常见致癌突变，比如ERBB2、KRAS、TP53、PIK3CA等，在HPD患者和非HPD患者中也没什么差异。
看来HPD并不是基因突变导致的。
于是研究者们转而开始检查患者的免疫反应，结果发现了一件怪事。
PD-1单抗的作用主要是解除细胞毒性T细胞（CTL）的限制，最大化它们的抗癌能力。不过能表达PD-1的可不止是抗癌的T细胞，抑制免疫的调节T细胞（Treg）上也是有的[3]。那这个事儿可就不好说了，毕竟PD-1单抗到底对Treg有什么作用，还是未知数[4]。
图源 | NorthShore Kellogg Cancer Center
在所有患者中，研究者都检查到了表达PD-1的肿瘤浸润Treg，而且在治疗开始之前，这些PD-1+Treg的分布、和其他T细胞的比例，都是差不多的。
但是在开始PD-1单抗治疗之后，发生HPD的患者，PD-1+Treg数量增加了；但是非HPD患者中，PD-1+Treg的数量是减少的！
而且，和不表达PD-1的Treg比起来，PD-1+Treg的增殖能力更强，另一种免疫检查点CTLA-4的表达水平也更高，很明显具有更强的免疫抑制能力。
HPD患者和非HPD患者截然相反
研究者分别在体外和小鼠体内进行了实验，果然，用PD-1单抗阻断或者遗传学方法抑制PD-1表达，能显著增加Treg的增殖和免疫抑制能力。
有意思的是，这种现象只存在于Treg中，其他T细胞似乎并不受影响。
PD-1本身能够抑制T细胞的TCR和CD28信号通路，而且Treg比起其他T细胞来说要更加依赖TCR[5,6]，所以研究者们认为，抑制PD-1应该是导致更强的TCR信号，从而促进了Treg的增殖和免疫抑制活性。
这些被释放了潜能的Treg全面压制了细胞毒性T细胞的抗癌能力，使得肿瘤得以大肆扩张。研究者尝试给黑色毒瘤小鼠注射PD-1缺陷的Treg，结果这些小鼠肿瘤发展比对照组快得多。用PD-1单抗处理也是同样的结果。
注射PD-1缺陷Treg，肿瘤进展更快（红）
对照分别为正常表达PD-1的Treg和空白
至于为什么只有部分患者会发生HPD，研究者认为，可能是这部分患者本身体内存在一些有助于Treg扩增的细胞因子，例如腺苷和吲哚胺2,3-双加氧酶等。未来可以考虑提前分析分析患者的各种代谢物特征，找到更确切的Treg增殖特征。
现在当务之急要解决的是，如何防止HPD？
研究者们分析了一波患者的肿瘤组织，发现HPD患者的Treg与其他T细胞相比，CTLA-4、OX40、CCR4、LAG-3等名声在外的免疫检查点表达水平都明显更高，所以靶向它们耗竭Treg，或许是预防和治疗HPD的好方法[7]。
而这些靶点，也都至少在初探临床了。
CTLA-4单抗ipilimumab，与nivolumab联用可减少黑色素瘤患者的HPD[8]；OX-40单抗目前正在进行几种实体瘤的临床试验，并在1期研究中显示出了抗癌活性[9]；CCR4单体 mogamulizumab与免疫检查点抑制剂联用的临床研究也正在几种晚期实体瘤中进行[10]。
插画 | 王爽
除了联合单抗这个思路，细胞因子治疗也很可行。比如说通过增加IL-27，来限制IL-2相关通路，减少Treg数量来增强PD-1单抗的抗癌效果[11]。
今天刚发布的《自然医学》也刊登了一项临床研究。MSKCC的科学家们瞄准的靶点是糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体相关蛋白（GITR） ，它的激动剂TRX518能够阻碍Treg的免疫抑制能力，在1期临床中展现了自己作为免疫治疗小帮手的潜力[12]。
列出了这么多可行的解决方案，感觉驱散HPD这个免疫治疗阴霾也是指日可待，科学家们加油呀！
出于阅读理解方便，对T细胞类群做了简化，想了解更多细节的读者一定要去读读原文噢~
[1] Champiat S, et al. (2017) Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 23:1920–1928.
[2] Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019: 201822001.
[3] Zhang B, Chikuma S, Hori S, Fagarasan S, Honjo T (2016) Nonoverlapping roles of PD-1 and FoxP3 in maintaining immune tolerance in a novel autoimmune pancreatitis mouse model. Proc Natl Acad Sci USA 113:8490–8495.
[4] Zou W, Wolchok JD, Chen L (2016) PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations. Sci Transl Med 8:328rv4.
[5] Zhang R, et al. (2013) An obligate cell-intrinsic function for CD28 in Tregs. J Clin Invest 123:580–593.
[6] Levine AG, Arvey A, Jin W, Rudensky AY (2014) Continuous requirement for the TCR in regulatory T cell function. Nat Immunol 15:1070–1078.
[7] Ha D, et al. (2019) Differential control of human Treg and effector T cells in tumor immunity by Fc-engineered anti-CTLA-4 antibody. Proc Natl Acad Sci USA 116:609–618.
[8] Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD (2015) Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 373:1270–1271.
[9] Hamid O, et al. (2016) First in human (FIH) study of an OX40 agonist monoclonal antibody (mAb) PF-04518600 (PF-8600) in adult patients (pts) with select advanced solid tumors: Preliminary safety and pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic results.J Clin Oncol 34(Suppl 15):3079.
[10] Yamamoto N, et al. (2017) Anti-CC-chemokine receptor 4 (CCR4) antibody mogamulizumab (Moga) and nivolumab (Nivo) combination phase I study in patents with advanced or metastatic solid tumor. Ann Oncol 28(Suppl 5):v605–v649.
[11] hu J, et al. (2018) IL-27 gene therapy induces depletion of Tregs and enhances the efficacy of cancer immunotherapy. JCI Insight 3:e98745.
[12]https://www.nature.com/articles/s41591-019-0420-8
本文作者 | 代丝雨
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