拿了諾獎，承擔了很大期待，免疫治療站在了聚光燈的中央。
但是要承認的是，PD-(L)1抑制劑離神壇還遠。暫且不談臨床上只有15-30%的患者響應，更有少數患者在接受治療之後，不好反遭，病情迅速惡化，也就是出現了我們所稱的疾病超進展（HPD，hyperprogressive disease）。
之前的一項研究數據顯示，多癌種的晚期患者中，9%（12/131）在PD-1單抗治療期間死於HPD[1]。此前我們報道的韓國研究則顯示，晚期非小細胞肺癌患者中HPD發生的比例為18.9%。
圖源 | 弗雷德哈欽森癌症研究中心
HPD是怎麼產生的？如何治療，甚至預防？如果想讓更多癌症患者獲益，這就是必須跨越的難關。
近期，《美國國家科學院院刊》刊登了一項來自日本國立癌症中心的研究[2]。原來，會受到PD-1抗體影響的不只是殺敵的細胞毒性T細胞，也有抑制免疫的調節T細胞（Treg）。放鬆了PD-1剎車的Treg增殖能力和免疫抑制能力都大幅增強，反而抑制了抗腫瘤活性，導致了HPD。
雖然目前還不清楚不同患者Treg強弱差異的產生原因，但是科學家們認為，可以先把PD-1陽性Treg作為HPD發生的生物標誌物，也可以考慮PD-1單抗治療的同時靶向Treg，應該可以降低HPD的發生率。
好消息是，靶向Treg的療法，臨床上已經有好幾個啦~
先來解決第一個問題：HPD是怎麼來的呢？科學家們決定從臨床中尋找答案。
在一項臨床研究中，有36名晚期胃癌患者接受了PD-1單抗（nivolumab）治療。治療開始後4-6周的第一次評估，9人部分反應（PR），10人疾病穩定（SD），17人疾病進展（SD）。
按照HPD的定義，治療兩個月內，腫瘤符合增加50%以上，進展速度增加1倍[1]，這17人裡有4人（11.1%）被診斷為HPD。儘管開始治療之前，他們的身體狀態都不錯，但是非常短的時間內（20-65天），就有3名HPD患者死亡，大多數HPD患者都發生了多發性轉移。
HPD患者腫瘤迅速發展
研究者首先考慮了特殊基因突變的可能性。這4人裡，只有1人發生了特殊的MDM2基因擴增，而其他的常見致癌突變，比如ERBB2、KRAS、TP53、PIK3CA等，在HPD患者和非HPD患者中也沒什麼差異。
看來HPD並不是基因突變導致的。
於是研究者們轉而開始檢查患者的免疫反應，結果發現了一件怪事。
PD-1單抗的作用主要是解除細胞毒性T細胞（CTL）的限制，最大化它們的抗癌能力。不過能表達PD-1的可不止是抗癌的T細胞，抑制免疫的調節T細胞（Treg）上也是有的[3]。那這個事兒可就不好說了，畢竟PD-1單抗到底對Treg有什麼作用，還是未知數[4]。
圖源 | NorthShore Kellogg Cancer Center
在所有患者中，研究者都檢查到了表達PD-1的腫瘤浸潤Treg，而且在治療開始之前，這些PD-1+Treg的分佈、和其他T細胞的比例，都是差不多的。
但是在開始PD-1單抗治療之後，發生HPD的患者，PD-1+Treg數量增加了；但是非HPD患者中，PD-1+Treg的數量是減少的！
而且，和不表達PD-1的Treg比起來，PD-1+Treg的增殖能力更強，另一種免疫檢查點CTLA-4的表達水平也更高，很明顯具有更強的免疫抑制能力。
HPD患者和非HPD患者截然相反
研究者分別在體外和小鼠體內進行了實驗，果然，用PD-1單抗阻斷或者遺傳學方法抑制PD-1表達，能顯著增加Treg的增殖和免疫抑制能力。
有意思的是，這種現象只存在於Treg中，其他T細胞似乎並不受影響。
PD-1本身能夠抑制T細胞的TCR和CD28信號通路，而且Treg比起其他T細胞來說要更加依賴TCR[5,6]，所以研究者們認為，抑制PD-1應該是導致更強的TCR信號，從而促進了Treg的增殖和免疫抑制活性。
這些被釋放了潛能的Treg全面壓制了細胞毒性T細胞的抗癌能力，使得腫瘤得以大肆擴張。研究者嘗試給黑色毒瘤小鼠注射PD-1缺陷的Treg，結果這些小鼠腫瘤發展比對照組快得多。用PD-1單抗處理也是同樣的結果。
注射PD-1缺陷Treg，腫瘤進展更快（紅）
對照分別為正常表達PD-1的Treg和空白
至於為什麼只有部分患者會發生HPD，研究者認為，可能是這部分患者本身體內存在一些有助於Treg擴增的細胞因子，例如腺苷和吲哚胺2,3-雙加氧酶等。未來可以考慮提前分析分析患者的各種代謝物特徵，找到更確切的Treg增殖特徵。
現在當務之急要解決的是，如何防止HPD？
研究者們分析了一波患者的腫瘤組織，發現HPD患者的Treg與其他T細胞相比，CTLA-4、OX40、CCR4、LAG-3等名聲在外的免疫檢查點表達水平都明顯更高，所以靶向它們耗竭Treg，或許是預防和治療HPD的好方法[7]。
而這些靶點，也都至少在初探臨床了。
CTLA-4單抗ipilimumab，與nivolumab聯用可減少黑色素瘤患者的HPD[8]；OX-40單抗目前正在進行幾種實體瘤的臨床試驗，並在1期研究中顯示出了抗癌活性[9]；CCR4單體 mogamulizumab與免疫檢查點抑制劑聯用的臨床研究也正在幾種晚期實體瘤中進行[10]。
插畫 | 王爽
除了聯合單抗這個思路，細胞因子治療也很可行。比如說通過增加IL-27，來限制IL-2相關通路，減少Treg數量來增強PD-1單抗的抗癌效果[11]。
今天剛發佈的《自然醫學》也刊登了一項臨床研究。MSKCC的科學家們瞄準的靶點是糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體相關蛋白（GITR） ，它的激動劑TRX518能夠阻礙Treg的免疫抑制能力，在1期臨床中展現了自己作為免疫治療小幫手的潛力[12]。
列出了這麼多可行的解決方案，感覺驅散HPD這個免疫治療陰霾也是指日可待，科學家們加油呀！
出於閱讀理解方便，對T細胞類群做了簡化，想了解更多細節的讀者一定要去讀讀原文噢~
[1] Champiat S, et al. (2017) Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 23:1920–1928.
[2] Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019: 201822001.
[3] Zhang B, Chikuma S, Hori S, Fagarasan S, Honjo T (2016) Nonoverlapping roles of PD-1 and FoxP3 in maintaining immune tolerance in a novel autoimmune pancreatitis mouse model. Proc Natl Acad Sci USA 113:8490–8495.
[4] Zou W, Wolchok JD, Chen L (2016) PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations. Sci Transl Med 8:328rv4.
[5] Zhang R, et al. (2013) An obligate cell-intrinsic function for CD28 in Tregs. J Clin Invest 123:580–593.
[6] Levine AG, Arvey A, Jin W, Rudensky AY (2014) Continuous requirement for the TCR in regulatory T cell function. Nat Immunol 15:1070–1078.
[7] Ha D, et al. (2019) Differential control of human Treg and effector T cells in tumor immunity by Fc-engineered anti-CTLA-4 antibody. Proc Natl Acad Sci USA 116:609–618.
[8] Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD (2015) Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 373:1270–1271.
[9] Hamid O, et al. (2016) First in human (FIH) study of an OX40 agonist monoclonal antibody (mAb) PF-04518600 (PF-8600) in adult patients (pts) with select advanced solid tumors: Preliminary safety and pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic results.J Clin Oncol 34(Suppl 15):3079.
[10] Yamamoto N, et al. (2017) Anti-CC-chemokine receptor 4 (CCR4) antibody mogamulizumab (Moga) and nivolumab (Nivo) combination phase I study in patents with advanced or metastatic solid tumor. Ann Oncol 28(Suppl 5):v605–v649.
[11] hu J, et al. (2018) IL-27 gene therapy induces depletion of Tregs and enhances the efficacy of cancer immunotherapy. JCI Insight 3:e98745.
[12]https://www.nature.com/articles/s41591-019-0420-8
本文作者 | 代絲雨
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