1
中藥新藥劑型選擇
藥物必須製成不同的劑型，採用一定的給藥途徑接觸或導入機體才能發揮療效。 劑型的不同可能導致藥物的作用性質、作用速度、毒副作用的不同，從而影響到藥物的臨床療效。因此, 選擇合理的藥物劑型, 是保證和提高藥物療效的關鍵。 中藥複方藥物有效成分尚不十分清楚，或提取的有效成分純度不高的情況下，不要盲目選用新劑型，應尊重傳統組方，應以臨床需要、藥物性質、用藥對象與劑量等為依據， 通過文獻研究和預試驗，科學客觀地選擇確定劑型。
此外，藥品上市銷售後，隨著產品生產與臨床使用,對其安全性，有效性、穩定性、質量可控性有了進一步認識, 同時隨著科學技術的發展及藥品生產技術的提高, 為研製、生產更具臨床應用優勢的藥物劑型提供了可能。中藥新藥研究需要進行劑型選擇外，已上市的中成藥也可進行劑型改革研究。
1、劑型選擇依據
劑型的不同，可能導致藥物作用效果的不同,從而關係到藥物的臨床療效及不良反應。 比如健脾消食片原方以湯劑應用,臨床反映效果較好。 但湯劑煎煮、攜帶、 使用皆不方便，故改為口服片劑。試驗發現，做成片劑後製劑的穩定性提高，便於貯藏、運輸和使用。劑型選擇還應根據藥味組成並借鑑用藥經驗,以滿足臨床醫療需要為宗旨，在對藥物理化性質、生物學特性，劑型特點等方面綜合分析的基礎上進行。
應提供具有說服力的文獻依據和(或)試驗資料，充分闡述劑型選擇的科學性,合理性，必要性。劑型的選擇應主要考慮以下幾方面:
(1) 臨床需要及用藥對象應考慮不同劑型可能適用於不同的臨床病症需要，以及用藥對象的順應性和生理情況等。
(2) 藥物性質及處方劑量中藥有效成分複雜, 各成分溶解性、 穩定性, 在體內的吸收、 分佈、 代謝、 排洩過程各不相同, 應根據藥物的性質選擇適宜的劑型。 選擇劑型時應考慮處方量、 半成品量及性質、臨床用藥劑量, 以及不同劑型的載藥量。
(3) 藥物的安全性在選擇劑型時需充分考慮藥物安全性。 應在比較劑型因素產生療效增益的同時, 關注可能產生的安全隱患 (包括毒性和副作用), 並考慮以往用藥經驗和研究結果。
2、劑型選擇需要注意的問題
(1)重視藥物製劑處方設計前研究工作。在認識藥物的基本性質、劑型特點及製劑要求的基礎上,進行相關研究。
(2) 在劑型選擇和設計中注意借鑑相關學科的新理論、 新方法和新技術, 鼓勵新劑型的開發。
(3) 在選擇注射劑劑型時, 應特別關注其安全性、 有效性、 質量可控性及臨床需要, 並提供充分的選擇依據。
(4)已有國家藥品標準品種的劑型改變，應在對原劑型的應用進行全面、綜合評價的基礎上有針對性地進行，充分闡述改變劑型的必要性和所選劑型的安全性與合理性。
2
製劑處方研究
製劑處方研究是根據半成品(中間體)性質、劑型特點、臨床用藥要求等,篩選適宜的輔料, 確定製劑處方的過程。 製劑處方研究是製劑成型工藝研究的核心內容。
1、製劑處方前研究
製劑處方前研究是製劑成型研究的基礎,其目的是保證藥物的穩定、有效，並使製劑處方和製劑工藝適應工業化生產的要求。 一般在製劑處方確定之前，應針對不同藥物劑型的特點及其製劑要求, 進行製劑處方前研究。 在中藥製劑處方研究中, 除應瞭解有效成分的基本理化性質以外, 還應重點了解制劑中間體的理化性質。 製劑中間體的理化性質對製劑工藝、 輔料、 設備的選擇有較大的影響, 在很大程度上決定了製劑成型的難易。 例如, 用於製備固體制劑的半成品, 應主要了 解其溶解性、 吸溼性、 流動性、 可壓縮性、 堆密度等內容; 用於製備口服液體制劑的中間體, 應主要了解其溶解性、 酸鹼性、 穩定性以及嗅、 味等內容。
此外, 對於不同組成類型的中藥製劑, 其處方前研究內容不同。 對於單一成分組成的藥物,應對其理化性質、 穩定性、 製劑特性、 藥物與輔料的相互作用等進行研究; 對於有效部位組成的藥物, 應充分認識有效部位的理化性質和製劑特性, 對於一些重要的參數如溶解性、 有效成分的純度、 穩定性, 以及與輔料的相互作用等應提供文獻或試驗研究資料; 而複方製劑成分複雜,對其認識不很清楚,但一些基本特性應予瞭解、明確。
2、輔料的選擇
輔料除賦予製劑成型外,還可能改變藥物的理化性質,調控藥物在體內的釋放過程, 影響甚至改變藥物的臨床療效、 安全性和穩定性等。 新輔料的應用, 為改進和提高製劑質量, 研究和開發新劑型、 新制劑提供了基礎。 在製劑成型工藝的研究中, 應重視輔料的選擇研究, 注意對新輔料的應用研究。
輔料選擇一般應考慮以下原則: 滿足製劑成型、穩定的要求, 不與藥物發生不良相互作用, 避免影響藥品的定性、 定量分析。 考慮到中藥的特點, 從減少服用量、 增加病人順應性的角度出發, 在選擇輔料時除應滿足製劑成型的需要外, 還應注意輔料的用量, 良好的製劑處方應能在儘可能少的輔料用量下獲得最好的製劑成型性。 所用輔料應符合藥用要求。
3、製劑處方篩選
製劑處方一般是指原料加輔料做成一定的製劑規格的處方比例, 要求明確製成總量為1000個製劑單位,明確原料的劑量、輔料的品種與劑量。例如某膠囊劑,原方2000g藥材,提得浸膏粉約190g,加人澱粉132g,微粉硅膠56g製得1000粒膠囊。該浸膏粉的量是藥物的臨床有效使用量,當通過成型工藝製成製劑時,需要重新確定製劑的使用量。
目前確定中藥製劑單位量的中間體的用量方法主要有：根據該中藥原藥材文獻記載或臨床的用量,結合提取純化的得率等綜合折算得出；根據藥理預試驗給出的動物有效劑量,依據生物等效性原則, 由動物折算到標準體質量人的每日用量, 再結合藥動學預試驗結果確定人每日的分服次數,最終確定分劑量規格。
製劑處方篩選研究可根據藥物、輔料的性質,結合劑型特點,採用科學、合理的試驗方法和合理的評價指標進行。 製劑處方篩選研究應考慮以下因素: 臨床用藥的要求、 有效成分的理化性質、輔料性質、半成品理化性質、劑型特點、病人的順應性等,並應考慮有效成分、半成品與輔料的相互作用,輔料對有效成分的物理穩定性、化學穩定性、生物穩定性的影響等因素。
必要時，可以通過影響因素實驗考察主藥(如有效成分、有效部位藥物)與輔料的相互作用，考察光、氧、熱，溼等對有效成分穩定性的影響。通過處方篩選研究,應明確所用輔料的種類,型號、規格、用量等。在製劑處方篩選研究過程中，為減少研究中的盲目性,提高工作效率，獲得理想的效果，可在預實驗的基礎上,應用各種正交設計等數理方法或計算機輔助設計開展製劑處方優選。
3
製劑成型工藝研究
製劑成型工藝研究是在製劑處方研究的基礎上， 將經提取、 純化後所得半成品或部分生藥粉與輔料進行加工處理, 按照合適的評價指標進行篩選， 並優選、 確定適當的輔料、 製劑技術和設備, 製成一定的劑型並形成最終產品的過程。 實際上, 製劑成型研究是處方設計的具體實施過程, 並通過研究進一步改進和完善處方設計, 選定製劑處方、 製劑技術和設備。
根據影響製劑成型工藝質量的因素, 成型工藝一般需進行三個方面研究:
① 中間體的特殊處理。一些製劑中間體由於性質特殊,需採取適當工藝技術處理,才能配製成合格穩定的製劑。 如揮發油配入口服液時, 須考慮採用表面活性劑使其均勻穩定地分散在水中。
② 配製程序和方法。 製劑處方已明確規定各中間體及輔料的品種、 規格與用量。 但將他們配製成型時, 若工藝不當也可能導致有效物質流失。
③成型工藝條件的篩選。 根據所選劑型和方劑中間體性質而異, 如片劑壓片時必須考慮環境溫度與溼度、壓片機壓力、顆粒流動性、含水量等。
製劑工藝研究評價指標的選擇是確保製劑成型研究達到預期要求的極為重要的內容,製劑處方設計、輔料篩選、成型技術、機械設備的優選等都應根據不同藥物的具體情況，選擇評價指標。
評價指標可以是化學指標,也可以是藥效指標 生產指標等。研究者可根據藥物性質、劑型特點,制利生產工藝、設備情況等,選擇合理的評價指標。評價指標應是客觀的、可量化的。量化的評價指標對處方設計、篩選,製劑生產具有重要意義。例如,顆粒的流動性、與輔料混合後的物性變化、物料的可壓性、吸溼性等可作為片劑成型工藝的考察指標的主要內谷。對於口服固體制劑,有時還需進行溶出度的考察。
4
製劑成型工藝設計應考慮的問題
中藥製劑成型工藝研究內容隨劑型而異,其重點在成型工藝路線的選擇、物料(藥物加輔料)的加工處理方法與方式及成型設備的選擇與應用。成型工藝設計一般應考慮如下問題。
1、成型工藝路線的選擇與製劑處方設計的關係
中藥丸劑的製備可採用塑製法、泛製法與滴製法三種成型工藝路線,但選擇何種工藝路線為佳,一般要由製劑處方決定。 製劑處方中半成品的物理性狀、 化學性質是選擇成型工藝路線的依據,而工藝路線又可改變處方中輔料的組成與用量。 例如,以幹膏為半成品製備顆粒劑，可採用一定濃度乙醇，以溼法制粒工藝路線製備；以清膏為半成品，則以流化噴霧制粒，即一步制粒為佳，若仍採用溼法制粒，需用大量輔料作為吸收劑,使服用劑量增大。又如，富含揮發油且為其有效成分的方劑，欲製備成合劑,一般應採取增溶操作的工藝路線，使不溶於水的揮發油均勻分散在溶劑中。可見成型工藝與製劑處方設計二者相輔相成，並非一成不變。
2、成型工藝與生產設備間的適應性
現代製藥企業要形成規模化生產，必定要使生產設備程控化、工藝流程自動化。 由於實驗室研究的結果,受條件限制,樣本量小,代表性相對較差,與有一定規模的中試生產會有一定差距。 因此, 為使實驗研究的成型工藝適應規模生產設備的要求, 一般要通過中試, 調整成型工藝路線和技術參數, 併為成型設備選型提供依據。 如硬膠囊劑的成型工藝, 系將物料充人選定的硬膠囊殼。
看似簡單, 但物料的流動性與均勻性卻直接影響充填的質量, 物料的粒度要求，是否制粒等物料加工處理工藝便成為膠囊劑成型工藝研究的主要內容，而這些又應結合膠囊填充劑的類型統籌考慮。一般若選用自由流動型填充機，而物料流動性又差者, 則應考慮採用制粒成型工藝；若選用螺旋鑽壓進式填充機， 因機械往復運動, 擠壓式充填，能避免分層和充填不均現象, 只要物料混合均勻, 採用直接填充成型工藝即可。 至於所選設備的型號、性能，生產能力等要求，一般應由預計產量和中試研究結果確定。
3、成型工藝研究與製劑質量
成型工藝研究主要包括三方面的內容:
① 輔料選擇
輔料在中藥新藥研發中具有獨特的地位和作用, 它與製劑工藝過程的難易、藥品的質量、給藥途徑、作用方式、釋藥速度、臨床療效等密切相關。尤其在成型工藝中,輔料是中藥製劑成型的基礎。 中藥各類製劑多是在湯劑和散劑基礎上發展而來, 為了便於患者服用、 攜帶、 貯藏, 通常在中藥製劑生產中加人適宜的輔料, 賦予藥物一定形狀。
② 成型工藝條件篩選
中藥製劑成型工藝是將半成品與輔料加工處理,製備成劑型並形成最終產品的過程。 顯然, 研究內容隨劑型而異, 其重點在成型工藝路線的選用、 物料 (藥物加輔料)的加工處理方法與方式。
③ 製劑技術和設備的選擇
製劑技術和設備往往可能對成型路線,以及所使用輔料的種類、 用量產生很大影響。 在製劑成型研究過程中充分關注製劑新技術, 新設備的選擇與應用,固定工藝參數及其所用設備, 有利於保證工藝的穩定, 減少批間質量差異, 以保證藥品的安全, 有效及其質量的穩定。
5
直接接觸藥品的包裝材料的選擇
在選擇直接接觸藥品的包裝材料時應對同類藥品及其包裝材料進 行相應的文獻調研, 證明選擇的可行性, 並結合藥品穩定性研究進行相應的考察。 應符合《藥品包裝材料、 容器管理辦法》(暫行)《藥品包裝、標籤規範細則》(暫行)及相關要求,提供相應的註冊證明和質量標準。
在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下, 應加強藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。採用新的包裝材料,或特定劑型,在包裝材料的選擇研究中除應進行穩定性實驗需要進行的項目外,還應增加相應的特殊考察項目。
References:
[1]《藥品質量生產管理規範》2010修訂版
[2]《中藥新藥研學》
德斯特cGMP團隊一直致力於國際GMP認證諮詢；針對美國GMP認證, EU-GMP認證, PIC/S認證, WHO認證以及中國GMP認證，可為客戶提供完整的GMP認證解決方案；同時，在產品註冊和產品技術轉移，以及新建項目的設計、驗證服務可提供專業的諮詢服務。
閱讀更多 德斯特cGMP諮詢 的文章
