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中药新药剂型选择
药物必须制成不同的剂型，采用一定的给药途径接触或导入机体才能发挥疗效。 剂型的不同可能导致药物的作用性质、作用速度、毒副作用的不同，从而影响到药物的临床疗效。因此, 选择合理的药物剂型, 是保证和提高药物疗效的关键。 中药复方药物有效成分尚不十分清楚，或提取的有效成分纯度不高的情况下，不要盲目选用新剂型，应尊重传统组方，应以临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据， 通过文献研究和预试验，科学客观地选择确定剂型。
此外，药品上市销售后，随着产品生产与临床使用,对其安全性，有效性、稳定性、质量可控性有了进一步认识, 同时随着科学技术的发展及药品生产技术的提高, 为研制、生产更具临床应用优势的药物剂型提供了可能。中药新药研究需要进行剂型选择外，已上市的中成药也可进行剂型改革研究。
1、剂型选择依据
剂型的不同，可能导致药物作用效果的不同,从而关系到药物的临床疗效及不良反应。 比如健脾消食片原方以汤剂应用,临床反映效果较好。 但汤剂煎煮、携带、 使用皆不方便，故改为口服片剂。试验发现，做成片剂后制剂的稳定性提高，便于贮藏、运输和使用。剂型选择还应根据药味组成并借鉴用药经验,以满足临床医疗需要为宗旨，在对药物理化性质、生物学特性，剂型特点等方面综合分析的基础上进行。
应提供具有说服力的文献依据和(或)试验资料，充分阐述剂型选择的科学性,合理性，必要性。剂型的选择应主要考虑以下几方面:
(1) 临床需要及用药对象应考虑不同剂型可能适用于不同的临床病症需要，以及用药对象的顺应性和生理情况等。
(2) 药物性质及处方剂量中药有效成分复杂, 各成分溶解性、 稳定性, 在体内的吸收、 分布、 代谢、 排泄过程各不相同, 应根据药物的性质选择适宜的剂型。 选择剂型时应考虑处方量、 半成品量及性质、临床用药剂量, 以及不同剂型的载药量。
(3) 药物的安全性在选择剂型时需充分考虑药物安全性。 应在比较剂型因素产生疗效增益的同时, 关注可能产生的安全隐患 (包括毒性和副作用), 并考虑以往用药经验和研究结果。
2、剂型选择需要注意的问题
(1)重视药物制剂处方设计前研究工作。在认识药物的基本性质、剂型特点及制剂要求的基础上,进行相关研究。
(2) 在剂型选择和设计中注意借鉴相关学科的新理论、 新方法和新技术, 鼓励新剂型的开发。
(3) 在选择注射剂剂型时, 应特别关注其安全性、 有效性、 质量可控性及临床需要, 并提供充分的选择依据。
(4)已有国家药品标准品种的剂型改变，应在对原剂型的应用进行全面、综合评价的基础上有针对性地进行，充分阐述改变剂型的必要性和所选剂型的安全性与合理性。
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制剂处方研究
制剂处方研究是根据半成品(中间体)性质、剂型特点、临床用药要求等,筛选适宜的辅料, 确定制剂处方的过程。 制剂处方研究是制剂成型工艺研究的核心内容。
1、制剂处方前研究
制剂处方前研究是制剂成型研究的基础,其目的是保证药物的稳定、有效，并使制剂处方和制剂工艺适应工业化生产的要求。 一般在制剂处方确定之前，应针对不同药物剂型的特点及其制剂要求, 进行制剂处方前研究。 在中药制剂处方研究中, 除应了解有效成分的基本理化性质以外, 还应重点了解制剂中间体的理化性质。 制剂中间体的理化性质对制剂工艺、 辅料、 设备的选择有较大的影响, 在很大程度上决定了制剂成型的难易。 例如, 用于制备固体制剂的半成品, 应主要了 解其溶解性、 吸湿性、 流动性、 可压缩性、 堆密度等内容; 用于制备口服液体制剂的中间体, 应主要了解其溶解性、 酸碱性、 稳定性以及嗅、 味等内容。
此外, 对于不同组成类型的中药制剂, 其处方前研究内容不同。 对于单一成分组成的药物,应对其理化性质、 稳定性、 制剂特性、 药物与辅料的相互作用等进行研究; 对于有效部位组成的药物, 应充分认识有效部位的理化性质和制剂特性, 对于一些重要的参数如溶解性、 有效成分的纯度、 稳定性, 以及与辅料的相互作用等应提供文献或试验研究资料; 而复方制剂成分复杂,对其认识不很清楚,但一些基本特性应予了解、明确。
2、辅料的选择
辅料除赋予制剂成型外,还可能改变药物的理化性质,调控药物在体内的释放过程, 影响甚至改变药物的临床疗效、 安全性和稳定性等。 新辅料的应用, 为改进和提高制剂质量, 研究和开发新剂型、 新制剂提供了基础。 在制剂成型工艺的研究中, 应重视辅料的选择研究, 注意对新辅料的应用研究。
辅料选择一般应考虑以下原则: 满足制剂成型、稳定的要求, 不与药物发生不良相互作用, 避免影响药品的定性、 定量分析。 考虑到中药的特点, 从减少服用量、 增加病人顺应性的角度出发, 在选择辅料时除应满足制剂成型的需要外, 还应注意辅料的用量, 良好的制剂处方应能在尽可能少的辅料用量下获得最好的制剂成型性。 所用辅料应符合药用要求。
3、制剂处方筛选
制剂处方一般是指原料加辅料做成一定的制剂规格的处方比例, 要求明确制成总量为1000个制剂单位,明确原料的剂量、辅料的品种与剂量。例如某胶囊剂,原方2000g药材,提得浸膏粉约190g,加人淀粉132g,微粉硅胶56g制得1000粒胶囊。该浸膏粉的量是药物的临床有效使用量,当通过成型工艺制成制剂时,需要重新确定制剂的使用量。
目前确定中药制剂单位量的中间体的用量方法主要有：根据该中药原药材文献记载或临床的用量,结合提取纯化的得率等综合折算得出；根据药理预试验给出的动物有效剂量,依据生物等效性原则, 由动物折算到标准体质量人的每日用量, 再结合药动学预试验结果确定人每日的分服次数,最终确定分剂量规格。
制剂处方筛选研究可根据药物、辅料的性质,结合剂型特点,采用科学、合理的试验方法和合理的评价指标进行。 制剂处方筛选研究应考虑以下因素: 临床用药的要求、 有效成分的理化性质、辅料性质、半成品理化性质、剂型特点、病人的顺应性等,并应考虑有效成分、半成品与辅料的相互作用,辅料对有效成分的物理稳定性、化学稳定性、生物稳定性的影响等因素。
必要时，可以通过影响因素实验考察主药(如有效成分、有效部位药物)与辅料的相互作用，考察光、氧、热，湿等对有效成分稳定性的影响。通过处方筛选研究,应明确所用辅料的种类,型号、规格、用量等。在制剂处方筛选研究过程中，为减少研究中的盲目性,提高工作效率，获得理想的效果，可在预实验的基础上,应用各种正交设计等数理方法或计算机辅助设计开展制剂处方优选。
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制剂成型工艺研究
制剂成型工艺研究是在制剂处方研究的基础上， 将经提取、 纯化后所得半成品或部分生药粉与辅料进行加工处理, 按照合适的评价指标进行筛选， 并优选、 确定适当的辅料、 制剂技术和设备, 制成一定的剂型并形成最终产品的过程。 实际上, 制剂成型研究是处方设计的具体实施过程, 并通过研究进一步改进和完善处方设计, 选定制剂处方、 制剂技术和设备。
根据影响制剂成型工艺质量的因素, 成型工艺一般需进行三个方面研究:
① 中间体的特殊处理。一些制剂中间体由于性质特殊,需采取适当工艺技术处理,才能配制成合格稳定的制剂。 如挥发油配入口服液时, 须考虑采用表面活性剂使其均匀稳定地分散在水中。
② 配制程序和方法。 制剂处方已明确规定各中间体及辅料的品种、 规格与用量。 但将他们配制成型时, 若工艺不当也可能导致有效物质流失。
③成型工艺条件的筛选。 根据所选剂型和方剂中间体性质而异, 如片剂压片时必须考虑环境温度与湿度、压片机压力、颗粒流动性、含水量等。
制剂工艺研究评价指标的选择是确保制剂成型研究达到预期要求的极为重要的内容,制剂处方设计、辅料筛选、成型技术、机械设备的优选等都应根据不同药物的具体情况，选择评价指标。
评价指标可以是化学指标,也可以是药效指标 生产指标等。研究者可根据药物性质、剂型特点,制利生产工艺、设备情况等,选择合理的评价指标。评价指标应是客观的、可量化的。量化的评价指标对处方设计、筛选,制剂生产具有重要意义。例如,颗粒的流动性、与辅料混合后的物性变化、物料的可压性、吸湿性等可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内谷。对于口服固体制剂,有时还需进行溶出度的考察。
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制剂成型工艺设计应考虑的问题
中药制剂成型工艺研究内容随剂型而异,其重点在成型工艺路线的选择、物料(药物加辅料)的加工处理方法与方式及成型设备的选择与应用。成型工艺设计一般应考虑如下问题。
1、成型工艺路线的选择与制剂处方设计的关系
中药丸剂的制备可采用塑制法、泛制法与滴制法三种成型工艺路线,但选择何种工艺路线为佳,一般要由制剂处方决定。 制剂处方中半成品的物理性状、 化学性质是选择成型工艺路线的依据,而工艺路线又可改变处方中辅料的组成与用量。 例如,以干膏为半成品制备颗粒剂，可采用一定浓度乙醇，以湿法制粒工艺路线制备；以清膏为半成品，则以流化喷雾制粒，即一步制粒为佳，若仍采用湿法制粒，需用大量辅料作为吸收剂,使服用剂量增大。又如，富含挥发油且为其有效成分的方剂，欲制备成合剂,一般应采取增溶操作的工艺路线，使不溶于水的挥发油均匀分散在溶剂中。可见成型工艺与制剂处方设计二者相辅相成，并非一成不变。
2、成型工艺与生产设备间的适应性
现代制药企业要形成规模化生产，必定要使生产设备程控化、工艺流程自动化。 由于实验室研究的结果,受条件限制,样本量小,代表性相对较差,与有一定规模的中试生产会有一定差距。 因此, 为使实验研究的成型工艺适应规模生产设备的要求, 一般要通过中试, 调整成型工艺路线和技术参数, 并为成型设备选型提供依据。 如硬胶囊剂的成型工艺, 系将物料充人选定的硬胶囊壳。
看似简单, 但物料的流动性与均匀性却直接影响充填的质量, 物料的粒度要求，是否制粒等物料加工处理工艺便成为胶囊剂成型工艺研究的主要内容，而这些又应结合胶囊填充剂的类型统筹考虑。一般若选用自由流动型填充机，而物料流动性又差者, 则应考虑采用制粒成型工艺；若选用螺旋钻压进式填充机， 因机械往复运动, 挤压式充填，能避免分层和充填不均现象, 只要物料混合均匀, 采用直接填充成型工艺即可。 至于所选设备的型号、性能，生产能力等要求，一般应由预计产量和中试研究结果确定。
3、成型工艺研究与制剂质量
成型工艺研究主要包括三方面的内容:
① 辅料选择
辅料在中药新药研发中具有独特的地位和作用, 它与制剂工艺过程的难易、药品的质量、给药途径、作用方式、释药速度、临床疗效等密切相关。尤其在成型工艺中,辅料是中药制剂成型的基础。 中药各类制剂多是在汤剂和散剂基础上发展而来, 为了便于患者服用、 携带、 贮藏, 通常在中药制剂生产中加人适宜的辅料, 赋予药物一定形状。
② 成型工艺条件筛选
中药制剂成型工艺是将半成品与辅料加工处理,制备成剂型并形成最终产品的过程。 显然, 研究内容随剂型而异, 其重点在成型工艺路线的选用、 物料 (药物加辅料)的加工处理方法与方式。
③ 制剂技术和设备的选择
制剂技术和设备往往可能对成型路线,以及所使用辅料的种类、 用量产生很大影响。 在制剂成型研究过程中充分关注制剂新技术, 新设备的选择与应用,固定工艺参数及其所用设备, 有利于保证工艺的稳定, 减少批间质量差异, 以保证药品的安全, 有效及其质量的稳定。
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直接接触药品的包装材料的选择
在选择直接接触药品的包装材料时应对同类药品及其包装材料进 行相应的文献调研, 证明选择的可行性, 并结合药品稳定性研究进行相应的考察。 应符合《药品包装材料、 容器管理办法》(暂行)《药品包装、标签规范细则》(暂行)及相关要求,提供相应的注册证明和质量标准。
在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下, 应加强药品与直接接触药品的包装材料的相容性考察。采用新的包装材料,或特定剂型,在包装材料的选择研究中除应进行稳定性实验需要进行的项目外,还应增加相应的特殊考察项目。
References:
[1]《药品质量生产管理规范》2010修订版
[2]《中药新药研学》
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