引用本文:
彭智, 袁家佳, 王正航, 劉丹, 王雅坤, 姬智, 張靜, 張小田, 沈琳. ASCO/NCCN免疫治療毒性管理指南解讀[J]. 腫瘤綜合治療電子雜誌, 2018, 4(2): 38-47.
ASCO/NCCN免疫治療毒性管理指南解讀
彭智，袁家佳，王正航，劉丹，王雅坤，姬智，張靜，張小田，沈琳（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 消化腫瘤內科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142）
【摘要】 隨著免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中的應用迅速增多，其不良反應的處理逐漸成為臨床實踐的重要內容。2017年，歐洲臨床腫瘤協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）率先發表了《免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪臨床實踐指南》，為腫瘤科醫生對不良反應的管理帶來了極大的幫助。隨著臨床經驗和證據的不斷積累，2018年，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）聯合美國國家綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發表了《免疫檢查點抑制劑治療相關毒性的管理指南》，更加系統地介紹和討論了不良反應的管理流程。本解讀將簡要介紹ASCO/NCCN指南的內容，並對比其與ESMO指南的差異，以期為不良反應的管理帶來更深層次的理解和解讀。
【關鍵詞】 免疫檢查點抑制劑；不良反應；管理；ESMO；ASCO/NCCN
隨著使用免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint inhibitors，ICPis）治療人群的不斷擴大和對其認識的不斷深入，臨床醫生如何更好地瞭解相關毒性反應、如何管理治療和跟蹤監測顯得至關重要。2018年2月，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）聯合美國國家綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發表了《免疫檢查點抑制劑治療相關毒性的管理指南》（以下簡稱ASCO/NCCN指南）。ASCO/NCCN指南由腫瘤免疫治療學會、美國血液學會、腫瘤護理學會、癌症研究之友及Parker研究所等通力協作完成。與其他NCCN指南類似的是，ASCO/NCCN指南基於已發表的研究數據；但同時由於免疫治療數據有限，眾多的指南共識由專家組意見形成。因免疫治療引起的不良反應涉及多個學科，ASCO/NCCN指南制定專家組也包括了相應學科的專家。
2017年，歐洲臨床腫瘤協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）發表了《免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪臨床實踐指南》（以下簡稱ESMO指南），筆者對ESMO指南進行了解讀，也提出了其中尚待解決的問題。免疫治療日新月異，隨著新的免疫治療不良反應的發現和新的研究結果的發表，ASCO/NCCN指南有了更多臨床證據。但是，數據有限仍是其最突出的問題，指南多為基於專家意見形成的共識。因此，不同的專家組可能會給出不同的治療建議。總體而言，除了進行不同疾病毒性的詳細建議，ASCO/NCCN指南還對於毒性的早期識別（對新發症狀的警惕）、患者在毒性管理中的參與以及ICPis的重新使用（尤其是對於4級毒性）進行了專門的闡述。本文將繼續根據不同器官的毒性進行解讀，重點闡述ASCO/NCCN指南和ESMO指南的異同，以期為毒性的早期識別和早期干預帶來更加深入而全面的見解，同時希望通過優化的不良反應管理，從而更好地提高免疫治療的臨床療效，減少不良反應。
1 免疫相關皮膚毒性
免疫相關皮膚毒性是ICPis治療過程最常見的不良事件，發生率為30%～50%。抗T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）的皮膚毒性整體發生率高於抗程序性死亡蛋白（programmed death-1，PD-1）單抗，分別為37%～70%和17%～37%，而二者的3級以上皮膚毒性發生率相似，均為1%～3%。最常見的皮膚毒性是皮疹、瘙癢及白癜風，常發生於治療早期（治療開始後的前幾周）。不同類型的皮膚毒性發生時間不同，皮疹通常發生於接受治療1～2個週期後，而白癜風可以發生於治療開始後的數月。因此，需對接受ICPis治療的患者進行較長時間的持續密切隨訪。
儘管嚴重的皮膚不良事件較為罕見，皮膚不良事件仍可在一定程度上影響患者的生活質量，降低患者依從性，導致藥物劑量調整甚至無法繼續治療。此外，儘管具體機制尚不明確，但越來越多的研究明確提示皮疹和白癜風的出現與患者生存獲益有關。因此，必須謹慎對待和處理ICPis治療相關的皮膚毒性。2017年，ESMO指南根據組織病理學特點將皮膚相關不良反應概括為4大類：炎性皮膚病，免疫性大皰性皮膚病，角質形成細胞改變，由黑素細胞改變引起的免疫反應，但未給出針對不同類型不良反應的具體解決流程。ASCO/NCCN指南將皮膚不良反應的處理流程更加具體和細化，按照皮疹和炎症性皮膚不良反應、大皰性皮膚病以及嚴重的皮膚不良反應3個分類分別形成了診療流程圖，便於臨床醫生更加清晰地查閱和參考。
隨著對皮膚毒性瞭解的深入及共識的形成，ASCO/NCCN指南在皮疹的管理部分首先回答了ESMO指南中提出的關於皮疹的分級問題。第4版不良反應事件通用術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）將皮疹分為下述4級：1級：斑丘疹覆蓋＜10%的體表面積（body surface area，BSA），伴/不伴有症狀（瘙癢、發熱、緊縮感）；2級：斑丘疹覆蓋10%～30%BSA，伴/不伴有症狀（瘙癢、發熱、緊縮感），影響使用工具性日常生活活動（activities of daily living，ADL）；3級：斑丘疹覆蓋＞30%BSA，伴/不伴有相關症狀，個人自理能力受限；4級：伴重疊感染的丘疹膿皰性皮疹，Stevens-Johnson綜合徵，中毒性表皮壞死鬆解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）和覆蓋＞30% BSA且需要收入重症監護病房治療的大皰性皮膚病。ESMO指南中已經提出完全按照BSA對皮疹進行分級是不合理的。實際上，當皮疹覆蓋的BSA較廣泛，但皮疹程度較輕且不伴隨其他症狀時，可考慮不調整藥物治療。在ASCO/NCCN指南中，明確了皮疹的具體分級方法，流程中明確未將BSA作為一項分級標準，而是根據皮膚症狀對生活質量的影響及皮疹控制程度來分級。具體分為：G1級：不影響患者生活質量，局部用藥或對症治療可以控制症狀；G2級：皮膚炎性反應影響患者生活質量，需進行干預；G3級：嚴重程度與G2級相似，但是對上述治療反應不佳；G4級：上述治療無法控制，皮疹無法耐受。這種分級方式具有較強的主觀性，我們繼續期待第5版CTCAE對於皮膚不良反應給出更加合理的分類。
此外，ASCO/NCCN指南對嚴重皮膚不良反應（Severe Cutaneous Adverse Reactions，SCARs）進行了強調。SCARs包括但不限於：伴嗜酸性粒細胞增多和系統症狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、急性發熱性中性粒細胞增多性皮膚病（acute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet綜合徵）、Stevens-Johnson綜合徵或TEN。對於SCARs的處理不能按照常規的不良反應進行分級。SCARs分級中沒有G1級，一旦懷疑嚴重皮膚不良反應的可能，應立即轉診至皮膚科，在可以明確除外上述診斷之前，不建議繼續使用ICPis。
關於皮膚活檢的建議，兩版指南也存在差異：ASCO/NCCN指南將皮膚活檢建議納入了所有級別的皮膚不良反應的管理中，而ESMO指南則提出對於2級及以上的皮疹建議進行皮膚活檢。ASCO/NCCN指南對皮膚活檢的重視不僅有助於明確診斷，同時也有助於推進免疫相關皮膚毒性相關機制的研究。
對於皮膚不良反應的管理，ASCO/NCCN指南中對糖皮質激素的使用更加積極。伴隨著對皮膚毒性分級的更改，治療原則也出現了相應的改變。ASCO/NCCN指南建議對於G2級的皮疹或大皰性皮膚病可開始使用（甲基）強的松治療，至少減量4周。而ESMO指南則建議對G3級及以上的皮膚不良反應全身應用糖皮質激素治療。
總之，在皮膚毒性的處理過程中需請皮膚科醫生會診，G3級的皮膚毒性經激素治療緩解至G1級及以下後，能否恢復ICPis治療需與皮膚科專家共同討論。而對於G4級皮疹的處理，如果無法緩解至G1級以下，首先建議更換抗腫瘤治療方案；如果找不到替代方案，可待皮疹緩解至G1級之後嘗試再次應用ICPis。嚴重的（G4級）大皰性皮膚病和SCARs，建議永久停用ICPis。
2 免疫相關內分泌毒性
免疫相關內分泌不良反應發生率不僅與治療方案相關，而且與內分泌靶器官相關，如下垂體炎最多見於接受Ipilimumab治療的患者中。近期一項納入7551例患者、38項臨床試驗的薈萃分析顯示，ICPis治療相關的內分泌不良反應發生率約為10%。
在甲狀腺功能異常方面，ASCO/NCCN指南與ESMO指南大致相同。在甲狀腺功能減退方面，1級不良反應（無症狀/亞臨床甲狀腺功能減退）每4～6周檢測促甲狀腺激素（TSH）和遊離甲狀腺素（FT4）水平，對於TSH仍升高（＞10 mIU/L）而FT4水平正常的患者，在繼續免疫治療的同時考慮給予左旋甲狀腺素（1.6 μg/kg，每日1次）治療，目的是使TSH水平達到參考範圍。2級不良反應（不影響日常生活的中度症狀），在繼續免疫治療的同時給予甲狀腺激素的補充治療，具體劑量和目的同前。而ESMO指南中對於甲狀腺激素的補充治療推薦劑量則偏小（0.5～1.5 μg/kg）。對於3～4級不良反應（影響日常生活的重度症狀）患者需要暫停免疫治療，並給予甲狀腺激素的補充治療，症狀緩解後可恢復免疫治療。在甲狀腺功能亢進方面，1級不良反應可繼續應用免疫治療，並規律檢測TSH和FT4水平。2級毒性反應可考慮暫停免疫治療，並予普萘洛爾（10～20 mg，每4～6小時）或其他β受體阻滯劑治療直至症狀緩解。3～4級毒性反應需要暫停免疫治療，並予β受體阻滯劑治療直至症狀緩解。如果複查甲狀腺功能試驗仍存於TSH受抑制、FT4/總T3水平升高，需要行4小時或24小時123I甲狀腺攝取檢查，以明確是否存在真正的甲狀腺功能亢進如Graves病等。
ESMO指南未提及關於原發性腎上腺功能不全的處理原則和流程，ASCO/NCCN指南則給出了相應的診治流程。對於懷疑原發性腎上腺功能不全的患者，需要評估促腎上腺糖皮質激素（ACTH）、清晨皮質醇水平、生化組合檢查（Na＋、K＋、CO2、血糖）及腎素水平。在治療方面，首先應暫停免疫治療（1～2級不良反應考慮暫停），在給予其他激素替代治療之前，需優先給予皮質類固醇以避免腎上腺危象的發生，類固醇可選用氫化可的松、潑尼松、氟氫可的松，並根據血壓、水腫等症狀及實驗室檢查結果進行調整。對於血流動力學不穩定或其他嚴重的急性症狀（頭痛、噁心、嘔吐、發熱等），應根據指徵給予大劑量糖皮質激素治療及其他對症處理。在開始適當的內分泌替代治療後，可繼續接受免疫治療。
下垂體炎可能會出現急性症狀，如頭痛、畏光、頭暈、噁心/嘔吐、發熱或厭食，非急性症狀可能包括疲勞和可能出現體重減輕。對於懷疑下垂體炎的患者，需評估ACTH、清晨皮質醇、FSH、黃體生成素（LH）、TSH、FT4、睪酮（男性）、雌二醇（絕經前女性）水平，並且需行腦MRI平掃或增強掃描。一旦確診為下垂體炎，則需暫停免疫治療（1～2級不良反應考慮暫停），予甲潑尼松龍/潑尼松1～2 mg/（kg·d），並且根據指徵給予激素替代治療，可能包括左旋甲狀腺素治療中樞性甲狀腺功能減退以及男性患者接受睪酮補充治療。當內分泌替代治療調節後，需要根據患者症狀決定是否繼續行免疫治療。激素替代治療可能需要長期維持，目前尚無證據表明大劑量糖皮質激素可以恢復垂體激素的分泌。
與ESMO指南相比，ASCO/NCCN指南對高血糖/糖尿病的處理流程更加細化，對於不同分級的高血糖/糖尿病給出了相應的處理措施，推薦對於高血糖/糖尿病的檢測首選空腹血糖。對於新發血糖水平＜200 mg/dl和（或）既往2型糖尿病病史且低度懷疑糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的患者，需要尋找高血糖的原因，是否為類固醇相關的高血糖症或既往存在的2型糖尿病所致，對於此類患者可以繼續免疫治療，但需在每次給藥過程中檢測血糖水平。對於新發空腹血糖水平＞200 mg/dl或隨機血糖水平＞250 mg/dl或既往2型糖尿病病史伴空腹/隨機血糖水平＞250 mg/dl的患者，考慮其為新發的1型糖尿病，根據臨床情況（是否有煩渴、尿頻、無力、嘔吐、腹痛等正在）評估是否存在DKA，並行血pH、基礎代謝組合、尿或血漿酮體、β-羥丁酸等檢查。若未發生DKA，可繼續免疫治療並在每次給藥過程中檢測血糖水平；若發生DKA，則需暫停免疫治療，並立即住院在內分泌科醫生的指導下使用胰島素治療。總體來講，ASCO/NCCN指南對於高血糖/糖尿病的處理與ESMO指南大致相同，未發生DKA時可繼續免疫治療，並在給藥期間檢測血糖水平；而一旦發生DKA則需暫停免疫治療，按照DKA的處理流程進行處理，並且兩部指南均強調了目前沒有足夠證據表明糖皮質激素可逆轉免疫治療誘發的1型糖尿病，而有可能進一步影響血糖水平的變化，故此時不適宜應用皮質醇。一旦DKA糾正且血糖水平穩定，可考慮恢復免疫治療。
免疫治療相關的內分泌不良反應對於腫瘤科醫生而言是一項很大的挑戰，一方面患者症狀特異性較低，多數不良反應需經實驗室檢查確診，垂體炎更需影像學檢查才可確診；另一方面，內分泌系統可相互影響、調節，如甲狀腺功能減退時大劑量糖皮質激素治療可引起TSH降低，而此時甲狀腺功能可能已恢復正常。ASCO/NCCN指南對於內分泌不良反應涉及較全面，並且對於不同毒性分級均給出了詳細的處理措施，但有關治療過程中的症狀、指標的監測及恢復用藥時機則需進一步細化與完善。此外，免疫治療相關的不良反應大多會使用糖皮質激素，這種情況下若出現相關激素的異常需如何處理也是指南需要進一步完善之處。
3 免疫相關肝臟毒性
ICPis相關的肝炎主要表現為轉氨酶水平升高伴膽紅素水平輕度升高，臨床上通常無明顯症狀。因治療前常規進行肝功能檢查，一旦發生肝功能受損，通常能夠及時發現。從發生時間及發生率來看，ASCO/NCCN指南指出免疫相關肝炎通常發生於初次免疫治療後6～12周，提前於ESMO指南提及的治療後8～12周。兩部指南相同之處為，免疫相關肝臟毒性均最常見於抗CTLA-4單抗（Ipilimumab），接受常規劑量Ipilimumab、Nivolumab及Pembrolizumab單藥治療的患者肝炎發生率為2%～10%（其中3級反應發生率為1%～2%）。Ipilimumab 3 mg/kg和Nivolumab 1 mg/kg聯合治療的患者肝炎發生率為25%～30%（其中3級反應發生率為15%）。
所有接受ICPis治療的患者在每個治療週期前均需檢測血清轉氨酶和膽紅素水平，以評估是否有肝功能受損。肝炎通常是無症狀的，但ASCO/NCCN指南強調了需引起臨床醫生及患者重視的臨床表現，包括：皮膚黃染或結膜蒼白，嚴重的噁心或嘔吐，右上腹疼痛，嗜睡，尿色加深，易出血或皮膚瘀斑，早飽。當發生2級以上肝臟毒性時，除與試驗藥物相關外，其他肝毒性藥物損傷、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病等均應列入臨床醫生考慮的範圍。詳細的病史採集（嗜酒、藥物服用史、自身免疫病病史等）、臨床表現（黃疸、腹水）、血清學檢測（自身抗體、膽紅素水平、穀草轉氨酶/谷丙轉氨酶比值等）、影像學檢查（肝臟腫大、肝硬化表現、肝臟新發佔位等）均可作為鑑別診斷的依據。
關於免疫相關肝臟毒性，ASCO/NCCN指南根據CTCAE分級進行了治療和隨訪的指導。值得注意的是，ASCO/NCCN指南將膽紅素水平升高（1級）作為永久停用免疫治療的新指標，從而給予轉氨酶及膽紅素水平在肝臟毒性評估中的不同權重。這也是長期臨床實踐與觀察的結果。
任何分級的肝臟毒性均需排除其他因素引起的肝功能損害，並限制或終止使用肝毒性藥物。對於膽紅素水平正常而轉氨酶水平升高的患者，按照轉氨酶水平進行評估和管理。轉氨酶水平輕度（1級）升高的患者，如果沒有相關的臨床症狀，可繼續免疫治療，但需增加肝功能監測頻率直至恢復正常。一旦惡化或出現發熱、乏力等表現，應重新進行分級和治療。對於轉氨酶中度（2級）升高的患者，需暫停使用ICPis，並每3天檢測1次血清轉氨酶和膽紅素水平。2級肝毒性出現臨床症狀或持續惡化，在排除其他致病因素後，需使用皮質類固醇激素治療，劑量為0.5～1 mg/（kg·d）（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物。當肝功能損害降至1級及以下，且皮質類固醇激素用量降至≤10 mg/d後，可繼續使用ICPis，但激素減量的時間應不少於1個月。對於轉氨酶水平3/4級升高的患者，永久停用ICPis，並且使用皮質類固醇激素治療，3級轉氨酶水平升高患者初始劑量1～2 mg/（kg·d）（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物，1～2天監測1次肝功能。4級轉氨酶水平升高患者初始劑量2 mg/（kg·d）（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物，並每天監測肝功能。如果3天內患者對大劑量皮質類固醇激素無反應，應加用嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）或巰唑嘌呤。對於皮質類固醇激素和MMF難治病例，可以請肝臟科醫生會診並考慮肝組織活檢。當肝功能損傷降至1級及以下時，激素減量時間應持續4～6周，一旦復發，可再次評級並增量。關於最佳的激素使用時間，ASCO/NCCN指南並未給出明確的規定。不同於其他消化道免疫相關不良反應，英夫利昔單抗因其本身的肝臟毒性不推薦用於免疫性肝炎的治療。
對於轉氨酶水平升高伴膽紅素水平輕度（1級）升高的患者，ASCO/NCCN指南推薦永久停用免疫治療，並按照4級肝臟毒性的標準，開始給予2 mg/（kg·d）（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物治療，每天監測肝功能。如果3天內患者對大劑量糖皮質激素無反應，應加用MMF。
ASCO/NCCN指南並未強調暴發性肝炎及三線免疫抑制治療的推薦藥物，但ESMO指南提出1例Ipilimumab引起的對激素及MMF抵抗的肝炎患者應用抗胸腺細胞免疫球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）治療成功的病例，同時指出，激素治療失敗、疾病快速進展、器官功能衰竭是考慮ATG治療的主要原因。在接受適當治療後，肝炎通常會在4～6周內痊癒，而對於未治癒的病例，需要重新考慮其他病因，必要時重複初始診斷流程。同時需要警惕的是，即使轉氨酶水平降至正常，臨床上仍觀察到轉氨酶水平反彈甚至發生暴發性肝炎的病例。所以肝功能恢復後仍需關注患者的臨床表現和血清學檢測結果。
4 免疫相關胃腸道毒性
免疫相關胃腸道毒性以結腸炎最為常見，臨床表現為腹痛、腹瀉、大便帶血和黏液、發熱等，上消化道症狀少見。文獻報道，免疫相關結腸炎發生率為8%～27%，常發生於用藥後5～10周，部分患者發生於停藥後1個月。結腸炎發生的臨床危險因素尚未十分明確，有研究表明非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的使用可能與之相關。與ESMO指南相比，ASCO/NCCN指南在根據胃腸道毒性分級，並將毒性管理辦法、診療思維流程化，便於臨床積極處理免疫相關毒性的同時，也與少見的感染性、自身免疫病相鑑別，以期對免疫治療相關毒性作出正確診斷，避免過度治療或漏診。
免疫相關結腸炎根據腹瀉程度（CTCAE v4.0）分為G1～4級，ASCO/NCCN指南根據患者排便次數和免疫相關結腸炎對患者日常生活的影響，將結腸炎分為輕、中、重度3級，其中，輕度結腸炎（G1級）定義為每天排便次數高於基礎水平，但少於4次/天且無結腸炎的症狀；中度結腸炎（G2級）定義為每天排便次數高於基礎水平，4～6次/天，有結腸炎症狀，不影響日常生活活動；重度結腸炎（G3～4級）定義為每天排便次數高於基礎水平，超過6次/天，有結腸炎症狀，干擾日常生活活動，血流動力學不穩定，需要住院治療，伴有其他嚴重併發症（如缺血性腸病、穿孔、毒性巨結腸症）。
ASCO/NCCN指南中關於免疫治療相關結腸炎的診療流程也基於上述分級。對於輕度結腸炎（G1級），由於其對患者生命安全和生活質量影響較小，目前尚無特殊診療流程；對於中、重度結腸炎（G2～4級），強調針對其他原因導致的腹瀉進行鑑別診斷[如感染性腹瀉（病毒、細菌、真菌等）、內分泌疾病相關腹瀉]，必要時行腹盆CT和腸鏡活檢。與ESMO指南不同，ASCO/NCCN指南指出腸鏡下與後續藥物的選擇也相關。若腸鏡下顯示結腸潰瘍形成，往往提示糖皮質激素治療耐藥，需要早期使用腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑（如英夫利昔單抗）。並強調在免疫抑制治療療效不佳、計劃減撤治療藥物劑量時建議多次行腸鏡檢查。
臨床實踐中，免疫相關胃腸道毒性發生程度不同，處理原則存在差異。輕度胃腸道毒性對患者生命安全和生活質量影響較小，臨床可選擇密切觀察、補液等支持治療方式，或使用洛哌丁胺減輕腹瀉症狀，必要時考慮暫停免疫治療。對於中、重度胃腸道毒性患者均建議暫停免疫治療，尤其是發生G4級胃腸道毒性患者建議永久停用免疫治療。這些治療選擇與ESMO指南中的推薦基本相同。
在多種免疫治療聯合使用方面，ASCO/NCCN指南明確指出，當CTLA4抗體與PD-1抗體聯合使用時結腸炎的發生率顯著升高，高達54%。若出現G3級胃腸道毒性，即使經過治療恢復至G1級，仍僅考慮恢復使用PD-1/PD-L1單抗，不建議繼續ICPis聯合用藥。
與ESMO指南相同，ASCO/NCCN指南也肯定了糖皮質激素在免疫相關胃腸道毒性中的治療地位，並給出了推薦劑量。G2級胃腸道毒性者推薦甲強龍1 mg/（kg·d），若治療2～3天症狀無好轉，可加量至2 mg/（kg·d）；而G3～4級胃腸道毒性者初始劑量推薦甲強龍2 mg/（kg·d）。但是，對於G3～4級胃腸道毒性或使用足量計算2～3天無效者，儘早開始抗TNF-α單抗（英夫利昔單抗、維多珠單抗）是推薦的治療方案，但需要警惕乙型肝炎、丙型肝炎、結核的再次激活。
5 免疫相關性肺炎
綜合而言，隨著近期研究和文獻的增多，ASCO/NCCN指南對於免疫相關性肺炎的綜合考慮更加全面，這首先體現在其首次明確了“肺炎”的定義：肺實質局部或瀰漫性的炎症，CT典型表現為不透明的磨玻璃影。而ESMO指南則缺乏對於肺炎的相應說明。另外，兩部指南的差異還體現在危險因素的識別和嚴重程度的評估方面。
在危險人群識別方面，ESMO指南僅僅考慮了不同瘤種和不同ICPis方案的差異，而ASCO/NCCN指南還提及了既往胸部放療及吸菸對於肺炎發生的影響。一項納入了164例患者的回顧性分析發現，既往接受胸部放療的患者（73例）和既往未接受胸部放療的患者（91例）發生任意級別肺炎和≥2級肺炎的比率分別為8.2%∶5.5%和4.1%∶3.3%；而KEYNOTE-001研究發現，曾有胸部放療史的患者使用Pembrolizumab後，較無胸部放療史者更易出現治療相關的肺損傷（13%∶1%）。儘管有研究發現肺炎既可發生於吸菸患者中，也可發生於未吸菸患者中，但是並沒有關於吸菸人群和未吸菸人群肺炎發生率的詳細比較。肺臟基礎疾病對肺炎發生率的影響仍不得而知。儘管目前數據不成熟，但我們相信隨著更多前瞻性大規模數據的出現，最終會建立一個相對成熟的風險預測模型。
對於嚴重程度的評估，筆者在對ESMO指南的解讀中曾有提及，認為不應該單純依靠臨床症狀來判斷疾病嚴重程度。ASCO/NCCN指南則根據臨床症狀、影像學表現及耗氧量綜合評估疾病嚴重程度（表1）。但需要指出的是，目前並沒有文獻證實將肺臟受累的面積納入這一分類系統可以更好地指導肺炎的管理。
此外，對於任何級別的肺炎，ASCO/NCCN指南均推薦進行靜息狀態和運動狀態下的指尖氧飽和度檢測，較ESMO指南而言這是一個進步；同樣，筆者仍需在此強調動脈血氣監測對於評估肺炎程度的重要性。對於3～4級的肺炎，ESMO指南對於支氣管鏡和肺泡灌洗並未進行強制要求，但ASCO/NCCN指南則直接建議全部患者進行檢查從而更好地明確/排除有無感染。因為單純從臨床表現和影像學特徵來看，有時很難及時且準確地明確有無感染或疾病進展，而感染、疾病進展和免疫相關性肺炎的治療是相互矛盾的，所以筆者更加傾向於ASCO/NCCN指南的推薦意見，但進行支氣管鏡和肺泡灌洗時一定要與病理專家和微生物專家進行充分的溝通。
在治療方面，ASCO/NCCN指南推薦的治療強度小於ESMO指南，這主要體現在糖皮質激素的方法和用量方面。對於3～4級肺炎，ASCO/NCCN指南推薦1～2 mg/（kg·d）甲強龍或潑尼松，減量時間為6周以上；而ESMO指南推薦2～4 mg/（kg·d）甲強龍或潑尼松，減量時間為8周以上。ASCO/NCCN指南認為在肺炎恢復至1級時，激素即可開始減量；而ESMO指南認為肺炎恢復至基線水平後激素才可減量。由於缺乏關於這兩種治療策略的直接對比，因此兩種方案在治療中均可採取。對於糖皮質激素治療效果不佳的患者，應該選擇何種後續治療方案遠未達到共識層面，ASCO/NCCN指南和ESMO指南均列舉出了治療可選項，如英夫利昔單抗、MMF、丙種球蛋白。由於免疫治療性肺炎是一種新出現的不良反應，因而，筆者強烈建議對於3～4級肺炎一定要在包括呼吸病專家、風溼免疫專家、重症急救專家在內的多學科團隊的指導下進行治療方案的抉擇。
整體而言，儘管ASCO/NCCN指南推薦的糖皮質激素使用量較小，但考慮到其潛在的消化道潰瘍和出血風險，ASCO/NCCN指南還推薦可將質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑用於胃炎高危的患者（如使用NSAIDs、抗凝治療）。
與ESMO指南不同，ASCO/NCCN指南中並沒有其他相關不良反應或罕見不良反應這項內容。ASCO/NCCN指南篇幅非常均勻，不論是常見的消化系統、呼吸系統、內分泌系統、皮膚不良反應，還是骨骼肌肉（風溼免疫系統）、腎臟（泌尿系統）、神經系統、血液系統、心血管系統、眼部，均進行較為詳細全面的描述。儘管證據級別較低，但筆者相信在ASCO/NCCN指南的幫助下，臨床醫生能夠較為順利地進行不良反應的管理。每個系統的處理雖有不同，但有兩點是共通的：停用ICPis與激素治療。是否停藥分為3種情況：繼續（continue to offer）、暫停（hold）、永久停用（permanently discontinue），若不良反應嚴重，建議轉至相應專科醫院就診。本文為了更好地比較二者的差異，仍按照ESMO指南分類進行比較。
骨骼肌肉（風溼免疫系統）的不良反應主要包括炎性關節炎、肌炎、多發性肌病，比率可高達40%，其在抗PD-1/程序性死亡蛋白配體（PD-L1）治療或聯合治療後更為常見。對於炎性關節炎而言，發生1級不良反應可繼續使用ICPis治療；發生2～4級不良反應暫停使用ICPis治療，同時給予激素治療，2級不良反應予潑尼松≤10 mg/d，3～4級不良反應予潑尼松0.5～1 mg/kg，如果失敗可給予緩解病情的抗風溼藥物。對於肌炎也類似，發生1級不良反應繼續使用ICPis治療；發生2～4級不良反應暫停使用ICPis治療，同時給予激素治療，2級不良反應予潑尼松＜10 mg/d，3～4級不良反應予潑尼松1～2 mg/kg，同時可使用血漿置換、靜脈注射用丙種球蛋白（IVIG）、其他免疫抑制劑治療。對於多發性肌病，發生1級不良反應繼續使用ICPis治療；發生2～4級不良反應暫停使用ICPis治療，同時給予激素治療，2級不良反應予潑尼松＜10 mg/d，3～4級不良反應予潑尼松20 mg/d。而ESMO指南並未針對具體疾病提出具體治療方案。
腎臟（泌尿系統）的不良反應主要是指腎炎及其引起的急性腎損傷。發生1～2級不良反應暫停使用ICPis治療，治療上可採用潑尼松0.5～1 mg/kg，必要時可調整為潑尼松1～2 mg/kg；3～4級不良反應永久停用ICPis治療，潑尼松1～2 mg/kg。此處強調的是持續治療，以及評估其他誘因。ESMO指南表述為當鑑別診斷困難時，腎活檢或許可以輔助診斷；ASCO指南原話如下：當急性腎損傷的潛在原因無法明確，我們應該放棄活檢，直接進行免疫抑制治療。
神經系統的不良反應症狀較多，主要包括重症肌無力、格林-巴利綜合徵、外周神經病變、自主神經病變、無菌性腦膜炎、腦炎、橫貫性脊髓炎。近期報道其在聯合治療中的發生率可＞10%。其最主要的鑑別點在於需要排除腫瘤在中樞神經系統的疾病進展以及感染相關性疾病。對重症肌無力而言，其沒有1級不良反應；發生2級不良反應暫停使用ICPis治療，使用吡啶斯的明或加用糖皮質激素；發生3～4級不良反應永久停用ICPis治療，糖皮質激素聯合IVIG或血漿置換。對於格林-巴利綜合徵，其同樣沒有1級不良反應；發生2～4級不良反應永久停用ICPis治療，使用IVIG或血漿置換治療，是否加用糖皮質激素仍有爭議。對於外周病變和自主神經病變，發生1～2級不良反應暫停使用ICPis治療，觀察或予少量激素治療；3～4級不良反應永久停用ICPis治療，甲潑尼松龍2～4 mg/kg。對於無菌性腦膜炎和腦炎，所有級別不良反應均暫停使用ICPis治療，治療上先給予經驗性抗病毒和抗細菌，直至確診無感染後予糖皮質激素治療，嚴重者可予IVIG。對於橫貫性脊髓炎，所有級別不良反應均永久停用ICPis治療，甲潑尼松龍2 mg/kg，並推薦3～5天極大劑量衝擊和IVIG。而ESMO指南未對具體疾病形式的分類進行描述，僅說明除輕度（1級）神經系統症狀外，在明確不良事件發生的原因之前應停止ICPis治療。
血液系統的不良反應是指各種形式的血液細胞減少，主要包括自身免疫性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合徵、再障性貧血、淋巴細胞減少、免疫性血小板減少、獲得性血友病。對於大部分輕度血液系統不良反應，可以安全地繼續治療。但對於更嚴重的溶血性貧血、純紅再障、血小板減少或凝血因子缺乏，必須使用糖皮質激素治療。尤其是在淋巴細胞減少的患者中檢測CD4+淋巴細胞計數，並考慮預防性應用抗肺孢子菌和鉅細胞病毒治療。相比ESMO指南而言，ASCO/NCCN指南對血液系統的不良反應描述更為詳細和具體。
心血管系統不良反應分為心臟和血管兩大方面。血管指的是靜脈血栓栓塞，發生1～3級不良反應繼續使用，予低分子肝素治療；4級不良反應永久停用，予低分子肝素治療，同時需尋求呼吸和血流動力學的支持。心臟不良反應主要包括心肌炎、心包炎、心律失常及心力衰竭，ASCO/NCCN指南建議為暫停ICPis治療，一旦不良反應超過1級則需永久停用ICPis治療，考慮其病情的兇險程度，治療上需迅速給予潑尼松1～2 mg/kg，並建議轉入冠心病重症監護病房（coronary care unit，CCU），若患者沒有立即對大劑量激素產生反應，則需考慮心臟移植。而ESMO指南在強調大劑量糖皮質激素重要性的同時，指出了必要時可加用英夫利西單抗、MMF及ATG，未提及心臟移植。此處值得注意的是，ASCO/NCCN指南指出極大劑量的糖皮質激素以及加用英夫利西單抗、MMF和ATG，是為儘早的心臟移植做準備，且大劑量的英夫利西單抗對中、重度心力衰竭患者是禁忌的。
眼部不良反應主要包括葡萄膜炎/虹膜炎、鞏膜炎、瞼緣炎。對於瞼緣炎，所有級別的不良反應均可繼續使用，局部對症。對葡萄膜炎/虹膜炎和鞏膜炎而言，發生1級不良反應繼續使用ICPis治療，予人工淚液，1周內轉至專科就診；2級不良反應暫停使用ICPis治療，立即至專科就診，予以局部或全身糖皮質激素治療；3～4級不良反應永久停用ICPis治療，立即至專科就診，予以全身聯合局部糖皮質激素治療。另外，ESMO指南中闡述的玻璃體內注射抗血管內皮生長因子治療脈絡膜新生血管的方法在ASCO/NCCN指南中並未提及，可能考慮到其證據級別不足或其他因素。
7 結語
隨著臨床研究的不斷深入和ICPis適應證的不斷獲批，越來越多的患者開始接受ICPis治療。ICPis治療腫瘤的機制與化療不同，其導致的不良反應也截然不同，更為重要的是部分不良反應會引起非常嚴重的後果，甚至是致命的。因此，ESMO和ASCO陸續發表了針對ICPis的免疫相關不良反應的指南並予以重視。在瞭解兩部指南的異同的基礎上，充分理解這些異同背後的理念進步，將有助於腫瘤科醫生更加安全地使用ICPis，同時也有助於其他相關學科逐步認識這一全新的不良反應譜，從而更好地攜手預防和治療不良反應，為患者帶來最佳的治療獲益和最輕的不良反應。
必須指出的是，隨著人們對不良反應認識的不斷提高，指南也會動態地變化。因此，不同組織、不同時期的指南存在差異是非常正常的。我們相信，隨著ICPis使用的迅速增多以及對其毒性研究的不斷深入，相應的臨床指南才會越來越趨同。
參考文獻（略）
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