排卵障碍占不孕症病因的25%。排卵障碍通常表现为月经周期缺失（闭经）或偶然发生（月经稀发）。虽然月经稀发的女性偶尔排卵，但每年自然妊娠率非常低，除非采用治疗措施。许多治疗方案旨在诱导单个优势卵泡成熟并排卵。近年来，对排卵障碍病理生理认识的提高旨在模拟正常排卵周期内分泌控制的临床策略得以发展。要实现刺激单卵泡发育而不是多卵泡发育这一狭窄治疗范围的促排卵，对临床医师仍然是一个挑战。
第2届欧洲人类生殖和胚胎学协会年会（ESHRE）和美国生殖医学协会大会（ASRM）举办的多囊卵巢综合征（PCOS）共识研讨会指出，在开始任何形式的促排卵前应对患者情况（在食物摄取、生活方式、吸烟习惯等方面）予以重视。
排卵障碍的分类
排卵障碍可在日常临床工作中通过对外周血促性腺激素和雌二醇水平的评估，很容易地分类。
闭经患者可以有低水平或正常水平的E2，而月经稀发者只与正常的雌激素有关。低雌激素结合低促性腺激素水平提示下丘脑-垂体水平中枢来源的疾病。这类排卵障碍占不孕症女性不到10%，被称为WHOⅠ型。WHO Ⅱ型排卵障碍表现为促性腺激素和雌激素水平正常。低雌激素合并高促性腺激素提示卵巢自身功能缺陷，通常是卵巢早衰（POF）［目前被称为原发性卵巢功能不全（POI）或卵巢发育不全］。这种排卵障碍被称为 WHO Ⅲ型，占不孕症女性的5%和普通女性人群的1%~2%。
80%~90%排卵障碍的女性表现为雌激素和促卵泡成熟激素（FSH）水平在正常范围内，促黄体生成激素（LH）水平可能增加。PCOS患者的 FSH 和 E2 水平也在正常范围内，代表了这些女性的绝大多数。
抗雌激素
治疗排卵障碍使用最广泛的抗雌激素制剂是枸橼酸氯米芬（CC）。适应证为下丘脑-垂体-卵巢轴完整的排卵障碍性不孕症，是此类患者的一线治疗药物。在早到中卵泡期口服 CC，可引起内源性血清 FSH 水平上升，从而促进卵泡生长。这种 FSH 的上升伴随有相似的血 LH 水平升高。一般口服 5d，目的是使晚卵泡期的 FSH 水平下降和单个优势卵泡发育、成熟并排卵。
CC常规起始剂量为50mg/d，从月经来潮第 2~5 日开始服用，连续 5d。正常促性腺激素性闭经患者可以在孕酮撤退性出血后给药。无论是月经第1天还是第5天开始给药都不影响疗效。
排卵障碍的患者接受CC促排卵治疗后，排卵率为60%～85%，妊娠率为30%～40%。基于4项对月经稀发患者用安慰剂对照研究的荟萃分析显示CC排卵和妊娠的比值比分别为6.8和4.2。
为什么部分患者经 CC 治疗后有排卵但未受孕？其原因包括患者选择、治疗方案和其他造成生育力低下的因素存在。此外，对生殖道的抗雌激素效应也是原因之一。研究报道，CC 对输卵管运输功能、宫颈黏液性状及子宫内膜有不良影响。
胰岛素增敏药
胰岛素抵抗在许多 PCOS 患者卵巢功能紊乱发病机制中的作用导致了胰岛素增敏药作为辅助用药或单独用药来诱导排卵。研究最广泛的药物是二甲双胍。
研究报道，二甲双胍作为一种促排卵药物，可改善胰岛素的敏感性，降低LH以及总睾酮和游离睾酮的浓度，增加 FSH和性激素结合球蛋白水平。随后，非对照研究表明，纠正高胰岛素血症对无排卵患者有益处，通过增加月经周期性，促进自发排卵，从而提高生育力。推荐二甲双胍500 mg/d，口服，7~10d后可增加至每次500 mg，3/d。也可根据反应，调整为每次1000 mg，2/d。治疗的最佳持续时间仍不清楚，但许多研究报道，使用2-4个月才有效。
大量二甲双胍促排卵结局的研究都是小规模、非对照和简单的病例系列。多数二甲双胍治疗后月经恢复的数据主要是来自肥胖高胰岛素血症的 PCOS 患者。类似的，二甲双胍诱导排卵的研究也主要是在肥胖妇女中进行的。
近年来，研究者主要关注妊娠期使用二甲双胍的疗效和安全性。PCOS患者的围生期并发症发生率较高，如妊娠期糖尿病、先兆子痫和早产等。研究表明，二甲双胍可以降低这些并发症的发生，但大部分是小样本和非随机化研究。尽管二甲双胍可通过胎盘，但是否有妊娠毒性并没有确切的证据，二甲双胍在PCOS患者妊娠期的疗效仍需进一步研究。
促性腺激素
外源性促性腺激素可成功治疗抗雌激素药物诱导排卵失败的 WHO Ⅱ型排卵障碍患者。外源性促性腺激素自 1958 年以来已被广泛用于治疗无排卵性不孕症患者。
重组促性腺激素的开发也提供了机会来更清楚地阐述卵巢 E2 合成的生理学。在进一步的卵泡发育过程中，LH 和 FSH 发挥协同作用。LH 激活卵泡膜细胞内细胞色素P450 侧链裂解酶和3β- 羟类固醇脱氢酶的活性将胆固醇转化为雄烯二酮（AD）和睾酮（T）。FSH 诱导颗粒细胞内芳香化酶的活性将 AD和 T 转化为雌酮和 E2。从胆固醇合成雌激素有两种细胞（颗粒细胞和卵泡膜细胞）和两种激素（LH 和FSH）参与，称为“两细胞-两促性腺激素学说”。除了激活芳香化酶活性外，FSH 还可诱导 LH 受体，进一步增加颗粒细胞的FSH受体形成，促进DNA和蛋白质的合成。无排卵患者治疗的临床观察也支持此观点。
最近的研究已证实，LH 影响卵泡发育和妊娠的安全性及所需剂量。已确定 0.5～1 U 的起始水平足以对卵泡膜细胞提供最大刺激。
GnRH 脉冲疗法
正常排卵女性中，GnRH脉冲模式随月经周期的不同阶段而改变，进而影响不同促性腺激素的合成和分泌。在黄体-卵泡过渡期间，GnRH每90～120 分钟释放 1次。这种低脉冲频率，在血清低水平的 E2 和抑制素 A 作用下，有利于 FSH产生。在中卵泡或晚卵泡期，GnRH 频率增加，有利于 LH 分泌。在黄体期，孕酮产生增强下丘脑阿片活性，进而减慢了 GnRH 脉冲释放，这又有利于黄体卵泡过渡期的 FSH分泌。
现已证实，对于治疗这类排卵障碍，GnRH 脉冲疗法是一种有效、可信、安全的促性腺激素替代疗法。由于RnGH脉冲治疗期间，卵巢-垂体反馈系统完整，导致血清 FSH 和 LH 水平保持在正常范围，故多卵泡发育和 OHSS 发生率低。因此，治疗期间所需监测卵巢反应的次数较少。
GnRH 给药静脉途径优于皮下注射。为了模拟GnRH 生理性脉冲释放，可每 60～90 分钟给予每脉冲 2.5～10μg 的 GnRH，初始剂量应较小以降低多胎妊娠发生。随后剂量应增大到促排卵所需的最低剂量。GnRH 脉冲给药可持续整个黄体期，直到月经来潮或至妊娠试验阳性。或者，它也可在排卵后停用，黄体期使用hCG支持。
芳香化酶抑制药
近年来，有学者建议使用芳香化酶抑制药模拟CC 的作用。这种方法并非在下丘脑 - 垂体轴水平对抗雌激素的反馈作用，其目的是减少雌激素的合成量。芳香化酶抑制药分别阻断了AD和T转化为E3和E2。增加了促性腺激素分泌，从而刺激卵泡生长。
早卵泡期给药时，来曲唑能减少雌激素对垂体-下丘脑轴的反馈，从而导致促性腺激素分泌增加。这在猴子促卵泡发育的研究中已得到证实。随后的小样本临床研究从月经周期第 3～7 天每天给予 2.5 mg来曲唑，结果发现，可成功诱导 CC抵抗患者排卵。因卵巢内雄激素积累可促进 FSH 受体的基因表达，故提出了来曲唑在卵巢的局部效应主要通过阻断雄激素转换为雌激素而增加 FSH 的敏感性。
阿片受体拮抗药
研究显示，内源性阿片肽通过抑制控制GnRH分泌的下丘脑脉冲发生器，在调节促性腺激素的分泌中发挥重要作用。在晚卵泡期和黄体期注射阿片受体拮抗药纳洛酮，可使血清LH水平升高。
纳曲酮是口服类阿片受体拮抗药，一些研究小组将其用于治疗排卵障碍已取得不同程度的成功。其中，两个小组并未观察到 WHO I型排卵障碍患者血清促性腺激素水平的升高和排卵，可能由于性腺甾体激素能增强阿片类药物对促性腺激素分泌的调控作用。其他小组则观察到月经周期恢复正常。
在一项非对照研究中，22 名 CC 抵抗的排卵障碍患者经过纳曲酮（有时联合 CC 治疗）治疗后，有 19 名恢复排卵，12 名妊娠。月经来潮或黄体酮撤退出血第1天开始给予纳曲酮，每次25 mg，2/d，持续至妊娠试验阳性，如果无反应，则持续 21d，最高剂量为 100 mg/d。
本文内容节选自《生殖内分泌学》（科学出版社）。
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