圖片來源：Science Signaling
CAR-T作為免疫療法的明星產品之一，已經在血液癌症中展現出巨大的實力。2017年，美國FDA批准了2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta）上市，用於治療兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病，以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。
雖然已有產品上市，且潛力不容忽視，但是科學家們尚未徹底明確CAR-T細胞發揮療效的具體機制，這會造成很多的不確定性。而且，對於實體瘤，CAR-T療法一直未有大的進展。
何為CAR-T療法？
作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR，也就是插入CAR基因，使T細胞表達嵌合抗原受體）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然後再將改造後的T細胞擴增、回輸至患者體內。
CAR-T療法的作用過程（圖片來源：UT Southwestern Medical Center）
“小車”CAR的設計對於免疫療法對抗腫瘤的效果至關重要，它由兩部分組成：T細胞表面的部分負責識別癌細胞，而位於T細胞內的部分由不同的部分組成，其中包括T細胞信號單元——共刺激結構域（a costimulatory domain）。
三代“小車”CAR
目前，CAR-T療法已經歷了三代發展：
第一代CAR-T，“小車”結構中沒有共刺激結構域。這些T細胞在體內存活時間較短，且活性差。
第二代CAR加上了共刺激結構域，例如Kymriah的共刺激結構域是4-1BB，而Yescarta的共刺激區是CD28。
2018年，《Science Signaling》期刊上一篇文章比較了這兩種結構，結果發現：CD28表現出更快、更強的信號活動，而4-1BB則相對更慢、更溫和。但是，4-1BB有著“延長T細胞壽命並維持其抗癌作用”的潛在優勢。
第三代CAR-T細胞含有不止一個共刺激結構域。 已有一些研究表明，多個共刺激結構域可能並不會增強T細胞功效。
最新研究：二代強於三代
近日，同樣是《Science Signaling》發表了一篇最新文章，揭示了三代CAR-T療法各自的作用“細則”。
DOI: 10.1126/scisignal.aap9777
來自Lee Moffitt癌症中心的Daniel Abate-Daga團隊基於蛋白質組學方法，比較了不同的CAR-T細胞（它們抗原一致，但是CAR的胞內結構和抗腫瘤活動不同）。
結果顯示，
只有二代CAR-T能夠刺激類似於天然受體的CD3ζ的表達。而且，CD3ζ受體的活性取決於T細胞內結構域的大小，而不是依賴於共刺激分子的選擇或者細胞外結構域的設計。研究團隊證實，相比於第三代受體，第二代受體更能有效地激活下游信號通路。
“這些結果表明，第二代CAR可以激活其他CD3信號，與第三代CAR相比，這可能有助於提供更強烈的信號傳導和更高的抗腫瘤效果。”文章作者、Moffitt 免疫學研究成員Daniel Abate-Daga總結道。
研究團隊希望，這些結果能夠更好地瞭解CAR並改善CAR設計和抗腫瘤活性，有助於下一代CAR和聯合療法的設計。
End
1）Researchers characterize mechanism of action of CAR T cells
2）An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome
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