近日，《新英格蘭醫學雜誌》發佈了一個重磅的Ib期臨床試驗結果，在業內引起了轟動。
作為在業內最頂尖的臨床醫學雜誌，一般只有全球多中心的、大規模的、隨機對照的三期臨床試驗，才可以把論文發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。這次一個入組才22名患者的小規模Ib期臨床試驗，何德何能可以破例呢？原來，這是第一次有CD47抗體成功用於腫瘤病人的診治，有效率非常高且副作用可控。
1 屢敗屢戰的CD47抗體
最近幾年來，眾多知名的廠家投入大量人力物力研發CD47抗體，但是一直以來都沒有成功，主要就是副作用很難控制：劑量低了、療效不顯著；劑量高了，副作用耐受不了；一直停滯不前。
CD47是表達在巨噬細胞、紅細胞等細胞表面的一個蛋白質，表達在巨噬細胞表面的時候，CD47和它的搭檔SIRPa，組合在一起是一對特別有趣的蛋白通路。SIRPa表達在腫瘤細胞上，是一個吸引免疫系統火力的信號彈，學術界把這個蛋白信號幽默地稱為“來咬我呀”——癌細胞上表達這麼一個作死的信號分子，這麼有挑釁性，難道就不怕引來“殺身之禍”？！癌細胞聰明著呢，負責追殺癌細胞最積極的就是巨噬細胞。癌細胞早早地就給巨噬細胞身上貼了一個叫做CD47的封印，把巨噬細胞搞殘、搞瞎，從而失去追殺癌細胞的能力。
如果能阻斷CD47與SIRPa之間的罪惡聯繫，那就相當於阻斷了PD-1和PD-L1之間的罪惡聯繫，那就讓激活巨噬細胞的抗癌能力。在PD-1抗體、PD-L1抗體早早成名之後，眾多廠家早就把目光盯在了CD47這個蛋白上，因為阻斷這個分子的抗體，很有可能會成為下一個冉冉升起的新的PD-1。
但是，CD47有一個致命的弱點。這個分子在成熟及衰老紅細胞上逐漸失去表達，如果再加上CD47抗體，更是雪上加霜；如果處理不當，CD47單抗用上去以後，紅細胞也會被免疫系統破壞，從而導致嚴重的貧血。事實上，之前眾多的CD47抗體，大多也都是因為貧血的問題無法解決，紛紛敗下陣來。
2 神來一筆的用藥設計
這一次，引發轟動的新藥，叫做Hu5F9-G4，聯合美羅華一起，用於美羅華聯合化療治療已經失敗的難治性淋巴瘤患者。瀰漫大B細胞淋巴瘤患者，用了美羅華聯合Hu5F9-G4，有效率40%，其中33%是癌細胞完全消失；濾泡細胞淋巴瘤患者，用了美羅華聯合Hu5F9-G4，有效率71%，其中43%是癌細胞完全消失——對於復發難治的非霍奇金淋巴瘤患者而言，這是有效率是出奇的高了。
下圖是一例完全緩解的患者，用藥前後PET-CT的圖像：左圖中藍色圈出的就是治療前的病灶，右圖中已經完全消失了。
療效很高，只是其一，更重要的是，這次負責臨床試驗的醫生，研究出了一種好辦法，可以很好地克服貧血這個副作用：小劑量誘導+有效劑量維持。
具體就是：先給一個1mg/kg（大約相當於正常有效劑量的1/30）很小劑量的Hu5F9-G4，這個劑量抗癌是指望不上的，但是可以殺滅一部分已經很衰老的紅細胞，會導致輕度的貧血，然後機體自身的調節機制會讓骨髓加速造血，等機體自身造血的機器已經啟動，有能力對付後續可能隨之而來的較為嚴重的貧血之時，然後再給標準劑量的Hu5F9-G4，這個時候機體已經有所準備了，最後反倒是貧血不嚴重了——這就相當於要跑馬拉松之前，要多練習三千米。
下圖就是病人在整個過程中，血紅蛋白的變化曲線：紅圈圈出的就是一開始訓練期，血紅蛋白的確會低一陣子；但是機體適應過來以後，後續血紅蛋白會回升到正常範圍。
3 陸續擴充的聯合試驗和適應症
有了這麼一個巧妙的辦法，CD47抗體後續用於治療其他實體瘤，比如肺癌、腸癌、胃癌啥的，也就有底氣了。
前兩天召開的美國腫瘤治療年會上，另外一個CD47阻斷劑ALX148就公佈了初步的臨床試驗數據：
21名難治性晚期實體瘤患者，接受ALX148聯合PD-1抗體K藥或者赫賽汀治療。入組的患者，平均已經接受過5種不同方案的治療，屬於非常難治的晚期病友。在最早入組的8名接受ALX148聯合K藥治療的療效可評價的患者中，1名PD-1抗體單藥治療無效的晚期肺癌患者腫瘤縮小48%，1名PD-L1陰性的肺癌、1名MSS的腸癌患者疾病穩定。另外8名HER2陽性的、赫賽汀聯合化療治療已經無效的乳腺癌、胃癌患者，接受ALX148聯合赫賽汀，3名患者疾病穩定（摘要號：P335）。
參考文獻：
1. N Engl J Med 2018;379:1711-21
2. Willingham SB, Volkmer JP, Gentles AJ, et al. The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:6662-7.
3. Gholamin S, Mitra SS, Feroze AH, et al. Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors. Sci Transl Med 2017;9(381):pii:eaaf2968
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