抗癌這件事，從來都不輕鬆，即使花了十幾年，最後也可能以失敗告終，不過，這種不屈的精神，值得每個人學習。

71歲老人查出晚期癌症

2019年，《Clinical Lung Cancer》上有一份個案研究，回顧了一名71歲的男性肺癌患者4年，換了3種靶向藥的抗癌歷程。

該男性於2013年8月被診斷為四期肺腺癌。在不斷更換靶向藥的時間裡，他進行了7次血液樣本基因檢測。因為在原發病灶檢測到5%的ALK-EML4基因融合突變，患者開始接受相應的靶向藥克唑替尼治療。

克唑替尼是第一代靶向藥，針對ALK和ROS-1兩個靶點的非小細胞肺癌。

在一項測試克唑替尼治療之前未接受過治療的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者的研究中，發現服用克唑替尼的一組172名患者的無進展生存期是10.9個月，客觀反應率是74%；而服用培美曲塞的172名化療組患者的無進展生存期是7個月，客觀反應率是45%。

回到這位71歲患者。他服用第一代ALK靶向藥克唑替尼之後，獲得的無進展生存期達到11個月。但是，後來他身上的肺癌便出現了耐藥，ALK基因G1269A出現耐藥突變，在血樣樣本檢測中的突變丰度是1%。由於是血液樣本的檢測結果，1%已經是頗高的丰度。

耐藥後更換了第二代靶向藥布格替尼

2016年8月，患者改用第二代靶向藥布格替尼，劑量是每日一次，每次90毫克。兩個月後，患者病情開始穩定，ALK-EML4融合基因的丰度降到0.6%。這說明布格替尼克服了耐藥突變G1269A。

布格替尼是一種ALK和EGFR雙重抑制劑，但主要是針對ALK繼發耐藥突變，即克唑替尼耐藥後產生的激酶區的二次突變。目前，布格替尼在國內仍未上市，價格很高，很多患者都支付不起，而印度的仿製藥價格則低很多。

布格替尼臨床顯示，布格替尼的中位無進展生存期可以延長到13.9個月。有臨床研究顯示，克唑替尼對ALK陽性的非小細胞肺癌患者的總體有效率大約是60%；而布格替尼對包含接受和未接受克唑替尼治療的患者的總體有效率是73%。

但是，癌細胞也會進化的。這名患者的肺癌開始進化出新的耐藥突變：ALK基因的F1174L。這個耐藥突變原本並不存在，後來丰度慢慢提升到1%。

2017年1月，患者病情進一步惡化，出現了骨轉移和肝轉移，而F1174L的血液樣本檢測丰度更是達到了6.8%。這顯示體內多數的癌細胞都攜帶了這個耐藥突變。

9個月後耐藥，替換第三代藥物勞拉替尼

使用了9個月的布格替尼之後，ALK基因的耐藥已經變得非常複雜。ALK基因的E1210K突變丰度達到7%，F1174L的突變丰度是8.7%。ALK-EML4融合基因突變丰度從0.6%回升至8.5%。

出現了這麼複雜的情況之後，2017年4月，醫生給患者服用第三代靶向藥勞拉替尼。後來效果非常好，3個月後的臨床評估是病灶顯著縮小，血檢顯示ALK-EML4的突變丰度降到1.1%。

勞拉替尼是2018年11月2號在美國獲批上市的，主要適用於ALK基因突變的肺癌患者。當患者接受了克唑替尼或者至少一種其他ALK抑制劑治療後出現惡化，或者服用的第一種ALK抑制劑是阿來替尼或塞瑞替尼，且出現惡化，便可選擇勞拉替尼。

臨床二期研究效果顯著：針對13名患者的研究顯示，他們使用勞拉替尼之後，有1例出現完全緩解，7例部分緩解，客觀緩解率達到61.5%，中位無進展生存期達到21個月。

科普：靶向藥一、二、三代一定要按順序使用嗎？

其實靶向藥並不一定要像這名患者那樣按順序使用。

一二代靶向藥有相似的使用人群，都是用於初始治療，但二代整體上比一代有更好的療效。使用一二代靶向藥不存在順序問題。

至於三代靶向藥，則適用於使用一代或二代靶向藥後出現耐藥突變的患者。

為什麼靶向藥這麼容易耐藥？

癌細胞耐藥也是一種生物進化現象。在靶向藥的作用下，癌細胞會在優勝劣汰的選擇壓力下進化出一種逃脫機制，使癌細胞出現耐藥突變。至於這種突變需要多少時間，是因人而異的。有時，靶向藥從有效變無效的時間可以短到只有幾個月。

為了應對靶向藥無效，有條件的患者可每幾個月做一次液體活檢，以追蹤耐藥基因突變，然後根據突變有策略地調整靶向藥。這樣，患者不必等到耐藥基因有較高突變丰度時才換藥。如果等到突變丰度很高時才換藥，就會很被動。

這位老人所患的正是ALK陽性轉移性非小細胞肺癌，約佔肺癌的3%-5%，

ALK陽性肺癌跟普通肺癌有何不同?

ALK陽性肺癌能用哪些靶向藥？

ALK陽性肺癌靶向藥耐藥怎麼辦？

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為了解決患者的疑問，3月6日16：15-17：00，北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內一科副主任醫師趙軍會參與抗擊疫情線上義診答疑，希望大家不要錯過這次與知名專家交流的機會。

[1]Ding M， et al.， Case Report： Temporal Heterogeneity of ALK Activating Mutations in Sequential ALK TKI Treated Non-small-cell Lung Cancer Revealed by NGS-based Liquid Biopsy， Clinical Lung Cancer (2019)

[2]Park K， et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring activating EGFR mutations： results of the global， randomized， open-label， Phase IIb trial LUX-Lung 7. LBA2， oral presentation at the ESMO Asia 2015 Congress in Singapore， 18-21 December 2015

[3]《肺癌靶向治療一、二、三代藥有什麼區別？怎麼選？》.環球網.2017年4月1日

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