人比人得死，相對於蒙哥汗的莽夫作為，他的二弟忽必烈卻在得到統兵之權後，鎮定自若，舉措的當，無論是籌劃還是進兵都有章有法。接到詔旨後，忽必烈先妥善安排了自己大本營的種種事項，然後帶著眾多謀臣侍從於1258年十一月離開開平，1259年五月到達濮州（今河南濮陽東），召集謀臣以及東平名士宋子貞、李昶商議南征策略。宋子貞等人以及劉秉忠、姚樞、張文謙都提出，要攻打南宋順利，必須要以罰罪、救民、不嗜殺為宗旨，才能儘量減少抵抗。忽必烈當即表態：“保為卿等守此言！” 算是確定了南征總方針。
七月十二日，忽必烈到達汝南正式接手了東路軍，因吸取了塔察兒頓兵樊城之下的教訓，他將主攻方向設為江漢。命木華黎之孫霸突魯先率一部直趨漢水，然後任命老臣楊惟中和自己幕府心腹郝經為江淮荊湖南北等路正、副宣撫使，率歸德一帶軍隊至長江北岸設立行臺，招納降附，宣佈恩信。八月十五日，忽必烈率軍度過淮河，二十日攻入大散關，二十一日，抵達黃陂。與此同時，漢軍世侯張柔率軍攻破南宋五關之首的虎頭關。
九月一日，蒙哥汗猝死的消息傳到軍中，忽必烈命全軍駐紮，為蒙古汗舉哀。這個時候的忽必烈會是什麼心情，史書的記載簡單而不可信，以常理推測，其心應該是“且哀且喜”，畢竟親大哥身亡是難過的事，但另一方面自己最大的競爭對手和謀取大業的絆腳石沒有了，對於一個政治人物來說，喜多於悲，再正常不過。
下一步，就要決定該怎麼辦了。很多下屬提議立即北還，可是忽必烈卻拒絕了。他的考慮是：第一，戰鬥剛剛打響，沒有什麼大的進展便回軍，會讓自己如塔察兒一樣被人笑話，自己要繼承汗位，就必須有更大的戰功；第二，兀良合臺的南路軍已近北上進入南宋腹地，自己不去接應，必然要全軍覆沒，那是一支精銳之師，兀良合臺又是自己在南征大理時便籠絡的悍將，絕不能放棄；第三，除了蒙哥汗，他實在想不出還有誰能威脅自己繼承汗位，奉蒙哥汗之命留守都城和林的幼弟阿里不哥，是不應該被放在眼裡的。
於是，在舉辦完蒙哥汗的追悼會後，忽必烈繼續督軍南下。而此時的南宋朝廷則聚集了十萬大軍，兩千艘戰船於長江南岸。九月四日黎明，忽必烈派遣董文炳、董文用兄弟為先鋒，以二百艘戰船強渡長江，宋軍前來接戰，兩軍在江中戰鬥十七次，宋軍大敗，損失兵士無算，戰船被俘虜千餘艘。蒙古軍渡江成功包圍了鄂州（今湖北武昌）。渡江之後，忽必烈履行了當初對宋子貞等人的諾言，嚴肅軍紀，軍士擅入民宅者一律軍法從事，並將俘虜百姓全部釋放，尤其是其中的五百多名儒生，放走前還給不少安家費。
可是，這樣的懷柔並不能稍減南宋軍民的抵抗意志。鄂州守將張勝拼死據守，而從南宋軍從重慶而來的呂文德所部，漢陽而來的賈似道、高達所部也奮力前來支援。百餘日內，鄂州城下雙方鏖戰不休，死傷枕籍。南宋守將張勝戰死城樓，軍士死傷多達一萬三千餘眾，可鄂州成仍然沒能拿下。尤其是著名的奸相賈似道，此時表現得極為英勇頑強，率軍進入城中後，負責守城全部事宜。蒙古軍多次用掘洞的方式將城牆破壞，可賈似道總是在一夜之間率將士用木柵欄修補完畢，讓蒙古軍望城興嘆。忽必烈不禁感慨：“吾安得似道者用之？”
鄂州城下的戰鬥出現膠著，而霸突魯率軍進攻嶽州（今湖南嶽陽），鄭鼎等率軍騷擾江西興國、瑞州、南康、撫州等地都進展順利。尤其兀良合臺所帥的由一萬蠻兵和三千蒙古騎兵組成的南路軍更是勢如破竹，從雲南出發一路之上攻克廣西衡山寨（今廣西田東）、貴州（今廣西貴縣）、象州（今廣西象州）、柳州（今廣西柳州）、靜江（今廣西桂林），進入湖南後，又接連突破全州（今湖南全州）、辰州（今湖南沅陵）、沅州（今湖南芷江）的宋軍堵截，攻至潭州（今湖南長沙）城下。南宋的臨安朝廷惶惶不安，已經有遷都的打算。
而在鄂州城中親臨戰陣的南宋奸相賈似道，此時深知鄂州城破已經是時間問題，一旦鄂州失守，嶽州、潭州等地必定出現連鎖反應，南宋朝廷將會危如累卵。於是，他秘密派遣宋京為使節求和。忽必烈原本並不想和談，正如謀臣趙璧回答宋使宋京所說：“駐濮州未拜旗時，汝國遣行人來議尚可。今已渡江，江南之地，悉為我有，何出此言？” 可是很快，忽必烈就做出了率軍北返，並同意和南宋議和的決定。這倒不是真如表面的言辭所說“以生靈之故”，而是因為他先後接見了來自漠北的兩撥信使，第二天，忽必烈在長江岸邊，派張文謙告諭諸將，6天后撤離鄂州;自己率軍北返，開始了爭奪蒙古汗位的鬥爭。
鄂州之戰的結束使南宋擺脫了一場近似亡國的危機。作為總指揮的賈似道班師回朝，隻字不提議和的事情，上表稱"諸路大捷，鄂圍始解，江漢肅清。宗社危而復安，實萬世無疆之休!"宋理宗親自在臨安城外等候迎接。關於賈似道是否曾提出過這麼喪權辱國的議和條件，自宋代以後的歷史文獻都言之鑿鑿，稱賈似道先是準備對蒙古割地賠款，但突然趕上忽必烈撤軍，因此他趁機對宋理宗謊稱大捷，不承認曾經答應過向蒙古承諾過割地賠款之事。後來為了掩飾這段罪行，賈似道還故意扣留蒙古使者郝經，不讓他與宋理宗相見。拋去賈似道執政後期的過錯，他在鄂州之戰中的功勞是不容抹殺的。作為當朝宰相，率軍入援硝煙瀰漫的鄂州城，親臨戰鬥第一線指揮作戰，歷史又有幾人能做到?
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