醫脈通導讀
本文於2018年1月17日首發於醫脈通精神科，今應多名讀者的要求予以回顧，並對最新的高質量證據進行了補充。
曲唑酮是一種臨床常用的5-HT受體拮抗/再攝取抑制劑（SARI），又稱5-HT平衡抗抑鬱藥（SMA）。著名精神藥理學家Stephen Stahl在其經典著作《Stahl精神藥理學精要：神經科學基礎與臨床應用》中指出，曲唑酮是一種「非常有趣的藥物」:
Trazodone is a very interesting agent.
主要原因在於，不同劑量及劑型下，曲唑酮的藥理學效應判若兩「藥」；這一點高度類似於非典型抗精神病喹硫平。
「不務正業」
與其他5-HT再攝取抑制劑類似，曲唑酮可阻斷5-HT轉運體（SERT）對5-HT的再攝取，升高突觸間隙5-HT的生物利用度；此外，該藥的5-HT2A及5-HT2C受體效應也可帶來抗抑鬱效應。無論國內還是國外，曲唑酮的適應證都是抑鬱障礙。
曲唑酮針對受體/轉運體的相對選擇性，反映親和力的強弱（Stahl SM. 2013）
然而如上圖所示，曲唑酮與SERT的親和力並不強（紅框處），弱於5-HT2A受體，甚至弱於α1受體，只有在使用中高劑量（如150-600mg/d）時才能達到治療所需的SERT佔有率，併發揮其多模式抗抑鬱效應。
問題在於，使用中高劑量治療抑鬱時，曲唑酮存在諸多劣勢：
- 需滴定加量，與一步到位的抗抑鬱藥相比，影響抗抑鬱治療進度；
- 即便緩慢滴定，相當一部分患者也難以耐受其鎮靜副作用，導致治療中止或換藥；
- 分次服用雖可減輕副作用，但較為繁瑣，與每日單次服藥的抗抑鬱藥相比明顯吃虧；
- 該藥的抗抑鬱起效速度也無顯著優勢。
在國外，隨著SSRIs的出現，使用曲唑酮治療抑鬱的患者急劇減少。目前，曲唑酮並非主流指南所推薦的一線抗抑鬱藥；《中國抑鬱障礙防治指南》（第二版）中，曲唑酮被列為B級推薦的抗抑鬱藥，劑量範圍為50-400mg/d。
然而，曲唑酮在較低劑量（如25-150mg/d）時，儘管達不到對SERT及5-HT2C受體的有效抑制，但可以有效拮抗5-HT2A、α1、H1受體，上述受體均與鎮靜有關，進而發揮強大的鎮靜助眠功效。面對同時存在失眠症狀的抑鬱焦慮患者，曲唑酮搖身一變，擁有諸多優點：
- 其半衰期較短（初始相3-6小時，緩慢相5-9小時）的特點反而成為其優勢，表現為較少引起次日過度鎮靜；
- 僅需晚間單次服藥，無論單用還是與其他抗抑鬱藥聯用均較為方便；
- 助眠起效較快，療效確切；
- 安全性及耐受性總體較理想；
- 相比於苯二氮䓬類助眠藥及GABA-A陽性變構調節劑（PAMs，如唑吡坦），曲唑酮可服用相對較長的時間，且無明確的成癮性證據。
- 與其他抗抑鬱藥聯用時可帶來額外獲益，見下文。
得益於上述優點，有專家指出，曲唑酮治療失眠可能是全球範圍內最常見的精神科超適應證用藥。儘管各路失眠指南共識對曲唑酮的推薦並不一致，但一般認為，對於同時存在抑鬱焦慮情緒的失眠患者，應優先考慮使用曲唑酮等具有鎮靜效應的抗抑鬱藥。
首項Meta分析
日前，一組研究者全面搜索現有的隨機對照研究，開展了全球首項關於曲唑酮治療失眠患者療效和安全性的Meta分析，研究於2018年2月在線發表於《睡眠醫學》（Sleep Medicine，IF=3.391）。本研究的通訊作者為重慶醫科大學附屬第一醫院周新雨醫師、副研究員。
本研究納入了2017年8月之前收錄於主流數據庫、來自全球4個國家的7項獨立的隨機安慰劑對照研究，共納入429名原發性和繼發性失眠症患者，平均年齡46.1歲（38.2-81.0歲），平均治療週期12天（7-14天），曲唑酮劑量範圍50-150mg/天。針對療效的評估同時採用了客觀評價指標和主觀評價指標。
結果顯示，曲唑酮可顯著減少失眠症患者入睡後覺醒次數（NAs），提高患者的睡眠質量（SQ），且總體耐受性良好。
（背景閱讀：曲唑酮治療失眠的療效和安全性：全球首項meta分析）
不僅僅是助眠
儘管曲唑酮本身即有獨當一面的助眠效果，但在臨床中，曲唑酮也常常與其他一線抗抑鬱藥（如SSRIs、SNRIs）聯用，用於治療伴有睡眠症狀的抑鬱患者。此時，曲唑酮不僅能幫助患者「睡個好覺」，同時也可能帶來其他獲益：
- 大量證據顯示，失眠症狀可影響抗抑鬱治療應答，升高抑鬱惡化、復發及遷延為慢性的風險；若不加以干預，則可能拖抗抑鬱治療的「後腿」。相反，針對性地改善睡眠症狀則有助於改善抗抑鬱治療轉歸。
- 伴有失眠症狀的抑鬱患者自殺風險顯著高於無失眠症狀者，快速有效改善失眠可降低患者的自殺風險。
- 低劑量曲唑酮雖無顯著的抗抑鬱效應，但可以起到增效作用：其5-HT2A拮抗效應可與5-HT刺激5-HT1A受體所產生的效應聯合，增強下游穀氨酸及多巴胺的釋放。事實上，其他5-HT2A受體拮抗劑（如非典型抗精神病藥及米氮平）也常用於抗抑鬱藥的增效治療。
與其他抗抑鬱藥聯用增效時，曲唑酮的推薦劑量同治療失眠時的劑量，一般為50-100mg/d。雖然同為晚間服用，但建議曲唑酮的服用時間早於那些「專業」鎮靜助眠藥，一般在睡前2小時及以上服用。飯後或進食點心後立即服用有助於減輕其消化道副作用，而食物對該藥的吸收無顯著影響。
除此之外，曲唑酮還可與其他很多精神科藥物，如鋰鹽、心境穩定劑、抗精神病藥等聯合，用於相關疾病患者失眠的治療，證據顯示同樣有效。
然而，曲唑酮與氟西汀聯用時需謹慎：一方面，氟西汀本身具有激活效應，而曲唑酮屬於鎮靜型抗抑鬱藥，兩者聯用存在機制不合理之嫌；另一方面，氟西汀可升高曲唑酮的血藥濃度，
引發不良事件。卡馬西平可顯著降低曲唑酮的血藥濃度，影響其療效。儘管不常用作抗抑鬱藥，但作為可增強5-HT能的藥物，使用曲唑酮時也應警惕5-HT綜合徵的風險。
參考文獻：
1. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed). Cambridge University Press. 2013
2. Stahl SM. Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology. 5th Ed. New York: Cambridge University Press. 2014.
3. Chew RH, Hales RE, Yudofsky SC: What Your Patients Need to Know About Psychiatric Medications, Third Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association Publishing, 2017
4. 李凌江. 中國抑鬱障礙防治指南(第二版). 中華醫學電子音像出版社. 2015
5. 曲唑酮（美時玉，美抒玉，每素玉）說明書
6. Sateia MJ, et al. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2017 Feb 15;13(2):307-349.
7. Cutler AJ. The Role of Insomnia in Depression and Anxiety: Its Impact on Functioning, Treatment, and Outcomes. J Clin Psychiatry. 2016 Aug;77(8):e1010.
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