近日，賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症中心（Abramson Cancer Center）肺癌免疫學轉化中心獲得美國國家癌症研究所（NCI）的一項新的項目資助，以
提高抗擊實體瘤的嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法的有效性。
艾布拉姆森癌症中心（圖片來源：bizjournals）
具體而言，這筆1070萬美元的撥款將用於支持未來五年的研究，評估肺癌和間皮瘤的CAR-T細胞療法。該研究的主要負責人Steven M. Albelda教授表示：
儘管CAR-T細胞已經徹底改變了白血病和骨髓癌的治療方法，但我們在治療實體瘤（如肺癌）方面還沒有取得同樣的成功。此次獲資助項目的目標正是解決這個問題。
總體資助將包括三個相互關聯的項目，所有這些項目將集中於探索在非小細胞肺癌（NSCLC）和惡性胸膜間皮瘤（MPM）中，CAR-T細胞刺激其他免疫細胞，如樹突狀細胞和T細胞對腫瘤作出反應的能力 — —已知的“旁觀者效應”（bystander effect）。
- 第一個項目是一項臨床試驗，採用新設計的、高效的抗間皮素CAR-T細胞。該項目還將包括未來的試驗，以評估靶向成纖維細胞活化蛋白（FAP）CAR-T細胞的安全性和有效性。前兩項試驗的結果也將用於設計未來的第三項試驗。目前，初步試驗是與製藥巨頭諾華合作進行的，但未來使用抗間皮素CAR-T細胞的試驗將僅由賓大進行。
- 第二個項目將涉及跟蹤CAR-T細胞及其對患者的影響。它將嘗試回答CAR-T細胞在體內的存活時間、它們去向何處，以及是否可以激活其他T細胞反應的問題。
- 第三個項目將研究如何提高動物模型中CAR的有效性。由於並非所有腫瘤細胞上都具有CAR的靶標，因此找到觸發患者自身免疫系統的方法以攻擊CAR將會錯過的腫瘤細胞將是非常重要的，這是“旁觀者效應”的另一個方面。該項目還將探索將CAR與其他療法相結合以提高療效的方法。
Albelda教授說：“這些項目的利害關係非常高。在實體瘤CAR-T療法中實現我們已經在血液腫瘤中看到的成功率將成為治療這些癌症的主要模式轉變。”
賓大向來是CAR-T細胞療法的先驅，參與該項目的其他賓夕法尼亞大學研究人員包括CAR-T領域公認的“大牛”Carl June等科學家。
CAR T挑戰實體瘤
CAR-T細胞（圖片來源：cityofhope.org）
除了具有可能導致嚴重的細胞因子釋放綜合症(CRS)以及神經毒性的安全性問題外，CAR-T細胞療法的一大挑戰在於針對實體瘤遲遲沒有突破性進展，已經開展了多項臨床研究，但結論大多是不痛不癢的。
目前，全球僅有諾華（Novartis）、Kite Pharma兩家公司的CAR-T產品獲批上市，但均與實體瘤無關。
難度在哪，為什麼成功的不是實體瘤？
不同於普通T細胞通過T細胞受體（TCR）識別抗原，CAR-T是通過加入一段外源基因使T細胞表面表達CAR受體，在其引導下攻擊目標細胞，只能識別位於細胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原，具有一定的侷限性，不能有效浸潤到腫瘤內部，因此在實體瘤上療效不佳。
1、CAR-T細胞轉運和腫瘤浸潤
免疫細胞向腫瘤病灶的轉運是一個動態過程，由多個水平的複雜互動網絡控制。
來自腫瘤細胞的細胞因子的不平衡分泌是造成腫瘤側CD8+ T細胞歸巢不足的主要問題之一：實體瘤可以分泌趨化因子如CXCL12和CXCL5，阻止CAR-T細胞抵達腫瘤，同時極少分泌幫助CAR-T細胞轉運的CXCR3 和CCR5配體。
此外，實體瘤在基質細胞中含有大量的腫瘤相關成纖維細胞。這些細胞通過分泌膠原蛋白，形成緻密的腫瘤組織，導致腫瘤內異常升高的間質壓，成為阻擋CAR-T細胞浸潤的物理屏障。
2、具有免疫抑制性的腫瘤微環境
實體瘤內部普遍存在低pH、低氧、營養貧乏等不利於CAR-T細胞的存活和活化的因素。
腫瘤微環境（Tumor microenvironment, TME）的免疫抑制作用歸因於腫瘤和免疫細胞產生的許多物質。此外，TME中富含調節性T細胞（Tregs）、髓系抑制性細胞（MDSC）、TAM和TAN（腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞），通過分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺和雙加氧酶2-3來促進腫瘤存活。
針對實體瘤的一些靶點
越來越多的針對實體瘤抗原的CAR-T 細胞療法臨床試驗相繼開展，以下是一些相關靶點：
例如，通過靶向間皮素（meso）治療胰腺癌，通過靶向成纖維細胞活化蛋白（FAP）治療惡性胸膜間皮瘤，通過靶向神經節苷脂GD2治療神經母細胞瘤，通過靶向癌胚抗原（CEA）治療結直腸腺癌，通過靶向表皮生長因子受體（EGFR）治療非小細胞肺癌，通過靶向δ樣蛋白3（DLL3）治療小細胞肺癌，通過靶向整合素相關蛋白（CD47）治療卵巢癌和結腸直腸癌等。
以間皮素為靶點的CAR-T
間皮素（Mesothelin, meso）是一種膜錨定蛋白，高表達於多種腫瘤組織，而在正常的間皮細胞中分佈有限。
- 早在幾年前，賓夕法尼亞大學和諾華就開發了以meso為靶點的CAR-T療法，而且CARTmeso還是諾華針對實體瘤推出的第一個CAR-T產品，適應症包括卵巢癌、肺癌以及胰腺癌。
- 2018年7月，MaxCyte公司宣佈基於mRNA非病毒技術開發的治療實體瘤的CAR細胞療法已被FDA批准開始臨床試驗（NCT03608618），同時，這也是MaxCyte全資擁有的第一個CAR項目MCY-M11，靶點正是meso。該臨床試驗旨在通過腹腔內注射治療復發/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者。此外，通過靜脈注射治療其他實體瘤的CAR-T療法也處在臨床前開發狀態。
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- 今年10月10日，銀河生物自主研發的抗CD19分子嵌合抗原受體修飾的自體T淋巴細胞注射液已正式獲得CFDA核准的藥物臨床試驗批件，這也是我國中西部和華南地區的首個CAR-T臨床批件，以及CFDA發出的第六個CAR-T臨床批件。
值得注意的是，除了CD19 CAR-T項目外，銀河生物的參股公司馬力喏還在開發新一代CAR-T療法，稱為eCAR-T，結合了CAR-T和檢查點抑制劑。到目前為止，eCAR-T已被提出多項專利，已有幾種產品正在開發中，包括以meso為靶點的Meso-eCAR-T （適應症：肺癌、卵巢癌、胰腺癌等）。
其它以meso為靶點的CAR-T產品
結語
CAR-T作為目前腫瘤免疫治療領域的寵兒，全球的科研機構及生物技術公司都對其都傾注以巨大的開發熱情。全球範圍內的CAR-T臨床研究統計中，中國已經超越美國，在臨床試驗數量方面位居第一，並遠遠拋離歐洲。
然而，實體瘤的治療與血液腫瘤是有很大不同的，不論是CAR-T還是TCR-T，目前絕大部分實體瘤T細胞療法還處於療效初探階段。據估計，只有大約四分之一的T細胞療法臨床試驗針對實體瘤。
隨著越來越多的針對實體瘤的CAR-T 細胞療法臨床試驗相繼開展，以及對腫瘤微環境等影響因素的進一步研究，以及在更多聯合療法上的探索，如溶瘤病毒、PD-1/L1抗體等，這一領域一定會得到長足發展，有望在實體瘤適應症上重複CAR-T細胞療法在治療白血病和淋巴瘤患者方面取得的成功。
參考出處：
https://www.newswise.com/articles/abramson-cancer-center-receives-10.7-million-to-study-car-t-cells-in-solid-tumors-
https://www.bizjournals.com/philadelphia/news/2018/10/22/penn-researchers-land-10-7m-grant-to-study-car-t.html
https://clinicaltrials.gov
http://www.pharmexec.com/china-s-car-t-therapy-race
https://www.nature.com/articles/s41419-018-0278-6
美柏醫健：CAR-T 細胞療法應用於實體瘤治療的挑戰和解決方案
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