翻譯：李高
2018年歐洲腫瘤醫學協會會議（ESMO）在德國-慕尼黑盛大舉行。ESMO會議作為歐洲腫瘤學專業最具影響力的年度會議，一直致力於推進腫瘤醫學專業的發展，以多學科的方法來促進癌症的治療和護理。本人一直致力於肝癌腫瘤標誌物的臨床轉化研究，有幸參與今年的ESMO盛會，在會場進行交流學習的同時，就肝癌幹細胞分子標誌物進行了更為深入的學習。現對相關報道進行解讀與點評，與廣大醫務工作者和腫瘤科研工作者分享本次盛會的成果。
李高碩士研究生
瀋陽藥科大學臨床藥學專業碩士研究生；主要研究方向為臨床藥物治療學、抗腫瘤藥物研究與應用及腫瘤耐藥機制的研究；以第一作者發表中文文章1篇，導師：瀋陽軍區總醫院 鄭振東主任
700P： WEE1分子——肝癌幹細胞的潛在標誌物
背景
腫瘤幹細胞是一類具有自我更新、高致瘤性、分化潛能、高度耐藥等特徵的惡性腫瘤細胞群，其被認為介導了腫瘤的治療抵抗及復發轉移，常規化療藥物及以索拉菲尼為代表的靶向藥物均對腫瘤幹細胞無殺傷作用。從表觀遺傳學角度鑑定分析腫瘤幹細胞生物標誌物是目前的研究熱點。WEE1分子屬於絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，越來越多的研究表明該基因的活化在調節細胞週期進展，維持腫瘤細胞生存方面具有重要作用，然而WEE1分子在肝癌幹細胞中的具體功能作用仍有待證實。
方法
使用WEE1 小干擾RNA（siRNA）轉染人肝癌細胞系，進而通過多種經典的分子生物學方法如MTS、FACS、顯微分析、實時PCR、蛋白印跡等對轉染細胞的生長抑制、誘導凋亡、蛋白及RNA表達和細胞表型變化等進行研究。最後採用RNA測序技術對WEE1敲除後肝癌細胞的分子網絡進行整體分析。
結果
敲除WEE1分子後，肝癌細胞的生長受到了顯著抑制，而進一步分析顯示多種因子參與了該過程，其中包括：CDK抑制因子p21的表達上調；AKT1、DK2、細胞週期蛋白B1、PARP1和GPAM表達下調，這些因子參與了細胞週期、細胞凋亡和脂質代謝等多個生物學過程。敲除WEE1分子後肝癌細胞的脂肪合成受到嚴重抑制進而導致脂肪積累大大減少，且肝癌細胞中多個與肝癌乾性相關的基因表達明顯減少，肝癌細胞成球及遷移能力減弱。動物體內實驗也證實對移植人肝癌細胞的荷瘤鼠進行脂質體納米顆粒包裹的WEE1 siRNA傳遞系統干預後，小鼠的腫瘤生長受到抑制，生存時間延長。
結論
上述研究結果表明，表觀遺傳修飾因子WEE1參與肝癌的脂質代謝和腫瘤幹細胞表型維持，並且靶向抑制WEE1分子對腫瘤幹細胞具有一定的殺傷作用，從而達到預防腫瘤復發的目的。
點評
鄭振東醫學博士、研究生導師、教授
瀋陽軍區總醫院腫瘤科主任，中國醫科大學、大連醫科大學、瀋陽藥科大學、錦州醫科大學碩士研究生導師。從事惡性腫瘤綜合治療的臨床及科研工作近20年，擅長乳腺、呼吸系統、消化系統、泌尿生殖系統等部位常見及各種罕見惡性腫瘤的科普宣教、預防、診斷及綜合治療。常年致力於各種實體腫瘤的精準診療和臨床轉化研究，擅長乳腺、呼吸道、胃腸道等惡性腫瘤的預防、診斷及治療。主持科研立項9項，共計70餘萬元；獲得省部級以上科研獎勵10項，發表中文核心期刊近50篇，SCI收錄 20篇，總影響因子42.79分；擔任遼寧省細胞生物學學會腫瘤精準治療與大數據管理分會主任委員、遼寧省抗癌協會腫瘤標誌專業委員會副主任委員、遼寧省自然科學基金項目評審專家等40餘項學術兼職。
眾所周知，肝癌以化療耐藥及預後不良著稱，是異質性強，死亡率較高的難治性惡性腫瘤之一[1]。目前對於肝癌的治療仍以傳統化療藥物與索拉菲尼為代表的靶向治療藥物為主，治療效果一般且耐藥現象十分普遍。越來越多的證據表明，腫瘤細胞群中存在一種富集乾性功能，可以自我更新的細胞，即腫瘤幹細胞[2]，其在腫瘤的復發以及治療藥物抵抗等方面起重要作用，直接針對腫瘤幹細胞的治療手段有望克服以往藥物治療的不足之處，為腫瘤患者帶來更多的獲益。本文作者針對WEE1分子進行研究，發現WEE1分子在肝癌細胞乾性維持中的重要作用及其作為肝癌幹細胞標誌物的潛在價值，而靶向抑制WEE1分子有望通過殺傷肝癌幹細胞來抑制腫瘤的發展，繼而達到更佳的肝癌治療效果。目前已有的WEE1激酶抑制劑adavosertib（AZD1775）已完成晚期實體瘤Ⅰ期試驗3項，卵巢癌Ⅱ期試驗1項，初步證實其抗腫瘤作用[3]，同時還有四十餘項臨床試驗正在如火如荼的進行。讓我們期待WEE1激酶抑制劑的良好表現，希望它為更多的腫瘤患者帶來福音。
參考文獻
[1] Emilia Fransvea,Angelo Paradiso, Salvatore Antonaci, Gianluigi Giannelli. HCC Heterogeneity: Molecular Pathogenesis and Clinical Implications. Cellular Oncology , 2009 ,31 (3) :227-233.
[2] H Pandit ， Y Li ， II Robert. Identifying cancer stem cell (CSC) like characters in hepatocellular carcinoma (HCC) cells and their role in HCC recurrence. Journal of the American College of Surgeons, 2014 , 219 (4) :e173-e174.
[3] E Méndez ,CP Rodriguez ,M Kao ,SC Raju et al. A Phase I Clinical Trial of AZD1775 in Combination With Neoadjuvant Weekly Docetaxel and Cisplatin Before Definitive Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clinical Cancer Research , 2018 :clincanres.3796.2017.
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