在昔班家族成员统治时代和阿斯特拉罕汗朝初期的统治下，费尔干纳是河中汗国的一部分。但是，在阿斯特拉罕汗朝统治初期，由于费尔干纳的大部分地区已经落入了吉尔吉斯-哈萨克人手中，这种统一仅仅是表面上的，更不用说在锡尔河北岸的恰达克建立政权的和卓们。大约在1710年，一位名叫沙·鲁克的昔班家族成员，即阿布海儿的后代，推翻了这些和卓，以浩罕为都，在费尔干纳建立了独立的乌兹别克汗国（约1710至1870年）。
浩罕汗国建立当初，国家较为弱小，经常受到位于天山山脉北麓地区的准噶尔汗国的侵略。1757年，清朝征服了准噶尔汗国，并于1759年镇压新疆南部的大小和卓之乱，控制了整个新疆地区，使得浩罕汗国和清朝在塔里木盆地的喀什地方直接接壤。一些从清朝统治地区逃亡的瓦拉贵族，以及之前统治塔里木盆地的和卓们开始流亡到浩罕汗国，使得浩罕汗国成为了清朝眼中的潜在威胁。
1758年，浩罕可汗额尔德尼被迫承认中国的宗主权，中国的军队已经到达了他的边境。他企图与阿富汗地区的杜兰尼国王阿黑麻联合对付中国军队，然而，杜兰尼于1763年在浩罕和塔什干之间的一次示威没有产生效果。面对清朝将军兆惠率领大军的威胁，浩罕君主伊尔达娜向位于南面的阿卜达里王朝(今阿富汗)国王艾哈迈德·沙·杜兰尼求援未果，以确保其与新疆地区的通商权为条件，臣服于清廷，于1774年至1798年间为清朝的藩属国。
1800年，当时的君主爱里木从希瓦汗国手中，征服了中亚地区为数不多的大都市之一塔什干。塔什干是俄罗斯帝国和东方连接桥梁，浩罕汗国从而打通了进入哈萨克草原的通道。这一功绩使得当时处于浩罕汗国统治下的各个部落一致推举他成为大汗。察合台汗国以来，在中亚上所有被冠上"大汗"称号的君主，都要承认这一继承成吉思汗的尊号的习惯。因此爱里木成为了浩罕国的大汗，而国家也开始被称为"汗国"。
在1810年即位的爱里木的弟弟，穆罕默德·奥马尔汗执政期，浩罕汗国迎来了鼎盛期。通过军事行动，浩罕汗国征服了哈萨克地区的主要城市突厥斯坦，迫使该地区的哈萨克部落和吉尔吉斯部落臣服。其疆域范围的北面到达了巴尔喀什湖，西面直到锡尔河流域。
为了维持对新疆的统治，清朝不得不在该地区投放大量的财力人力。进入19世纪后，为了牵制浩罕汗国扩大疆域的野心，清朝开始在新疆地区逐步限制浩罕商人的活动。另一方面，强盛起来的浩罕汗国对清朝这种措施颇为不满，同时也觊觎清朝控制之下的喀什地方。为此，浩罕一直支持新疆反抗清廷统治，拒绝引渡大和卓之子萨木萨克，并在大英帝国支持下为萨木萨克策划复国。1820年，萨木萨克死后，1826年，穆罕默德·奥马尔汗的儿子，穆罕默德·阿里汗又支持大和卓的孙子张格尔入疆建立"赛义德·张格尔苏丹国"，出兵叶尔羌地区，史称张格尔之乱。
张格尔之乱引发了几十年未遇的新疆大规模叛乱，清朝与浩罕汗国断交，并出兵平定了叛乱。1828年，张格尔兵败被俘，送至北京后处死。然而，这次大叛乱也给清朝在新疆的统治带来了很大打击，使得清政府不得不考虑与浩罕汗国相妥协。1830年，清朝与浩罕汗国议和，同意了浩罕汗国向新疆六城地区派遣"长老"，行使领事特权的要求。通过派遣长老，浩罕汗国可以一面保护浩罕商人在新疆的利益，同时直接对浩罕商人征税，从而保证浩罕汗国垄断在六城地区的贸易利益。
但是在张格尔之乱以后，浩罕汗国还是没有放弃其对喀什地区的野心，时常支持和卓族人的复国行动，介入新疆事务。在浩罕汗国繁荣的背后，其国内的统治阶层逐步发生对立，哈萨克和吉尔吉斯等游牧部落的叛乱也时常发生，政权实际上很不稳定。1842年，布哈拉汗国的继承者布拉哈阿米尔国的纳斯鲁拉入侵浩罕，攻下浩罕城，并杀害了穆罕默德·阿里汗全族人。从此，浩罕汗国被纳入了布哈拉的领地。随后布哈拉在被占领的首都浩罕城，扶植了新一任傀儡统治者。
不久，出自浩罕大汗一族分支的西尔·阿里汗夺回了政权。但由于王室血脉的而引发的汗位继承斗争，使得国内政治环境逐步恶化，政局陷入混乱。同时，北方的俄罗斯帝国入侵了哈萨克草原，直接威胁到了浩罕汗国在这一地区的统治。浩罕汗国曾尝试与当时世界上最大的伊斯兰教国家奥斯曼帝国联手，并且与大英帝国保持友好，以牵制俄罗斯帝国的南下。然而，国势大不如从前的浩罕汗国已经没有足够的力量来抵御来自俄罗斯的压力了。
同一时期，在清朝统治下的与浩罕接壤的新疆地区，叛乱也时有发生，使得作为浩罕汗国繁荣的生命线的边境贸易开始衰退。1864年，从库车爆发的叛乱顷刻间便波及新疆全境。为了响应当地穆斯林的要求，浩罕汗国的掌权者阿里木库里联合大和卓的曾孙布素鲁克，对喀什出兵。然而，出兵军队中的领导者阿古柏在到达新疆后，与布素鲁克趁混乱夺取了喀什的穆斯林政权，并建立了哲德沙尔汗国，一时几乎占领新疆全境，宣布从浩罕独立，史称新疆回乱。这一事件切断了浩罕从新疆贸易中获得的利润。
阿古柏
1864年，在阿古柏前往新疆的同年，俄罗斯帝国开始了对浩罕汗国的入侵。1865年，布哈拉汗国与俄罗斯帝国联手攻下了汗国北部重镇塔什干。1868年3月，浩罕汗国与俄罗斯签订保护条约，使汗国成为了俄罗斯帝国的从属国。战败之后借由政变上台的穆罕默德·古德亚汗在浩罕市内开始兴建俄罗斯风格的新王宫，同时开始加强集权统治来巩固王权。然而这也未能阻止浩罕汗国瓦解的进程。
1871年和1873年，浩罕两次爆发大规模农民起义，军队主力逃入新疆，投奔阿古柏。1875年，在布哈拉汗国入侵和国内吉尔吉斯部落叛乱的环境下，古德亚汗向奥斯曼帝国求援未果，宣布退位。叛乱者们拥护纳西尔丁汗即位，但随即俄罗斯帝国以"前任可汗要求武力保护"的理由，在斯科别列夫将军的率领下开始了对浩罕汗国的入侵。1876年2月19日，俄罗斯军队攻下浩罕城，末代可汗纳西尔丁汗出降，浩罕汗国灭亡。
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