洪武三十一年十二月，为了提防燕王造反，朱允炆派工部侍郎张昺为北平布政使，都指挥使谢贵、张信为北平都指挥使。随后又命都督宋忠屯兵驻开平，并调走北平原属燕王管辖的军队。
燕王朱棣见到几位藩王先后被削，明白如此下去必无法逃过此劫，遂一边争取时间一边做战争准备。为了争取时间，建文元年，朱棣先装病，使惠帝放三子回北平；之后由于属下被朝廷处死，遂装疯。但由于王府长史葛诚叛变，密奏朝廷“燕王装病”。朱棣装疯被发觉 。而心中早已对父皇册立自己的侄子为太孙而继位有所不满，便立即诱杀了前来执行监视逮捕任务的将臣，于建文元年（1399年）七月起兵反抗明朝中央政府。
燕王遣使入京师金陵奏事，使者被齐泰等审讯，被迫供出燕王的异状，于是朝廷下密旨，令张昺、谢贵逮捕燕王府的官属，张信逮捕燕王本人。但张信与其母亲讨论之后，将此事告知朱棣[ 。于是朱棣和姚广孝等进行举兵的谋划，令张玉、朱能将八百勇士带入府中潜伏，以待变故。
张昺、谢贵得到朱允炆密诏后，七月初四带兵包围了燕王府。朱棣假意将官属全部捆缚，请二人进府查验。二人进府后，朱棣派出府内死士将其擒获，并连同府内叛变的葛诚、卢振一同处决。当日夜里，朱棣攻下北平九门，遂控制北平城 。
朱元璋当国时，恐权臣篡权，规定藩王有移文中央索取奸臣和举兵清君侧的权利，他在《皇明祖训》 中说：“朝无正臣，内有奸逆，必举兵诛讨，以清君侧。”朱棣以此为理由，指齐泰、黄子澄为奸臣，须加诛讨，并称自己的举动为“靖难”，即靖祸难之意。因此，历史上称这场朱明皇室内部的争夺战争为“靖难之役”。
建文帝无大将可用，只好起用幸存的老将耿炳文统兵北伐，又派李景隆继续讨伐，而建文帝也缺乏谋略，致使主力不断被歼。朱棣以北平（今北京）为基地，适时出击，灵活运用策略，经几次大战消灭官军主力，最后乘胜进军，于1402年（建文四年）攻下帝都应天（今江苏南京） 。战争历时四年（1399—1402年）。 战乱中建文帝下落不明，或说于宫中自焚死，或说由地道逃去，隐藏于云、贵一带为僧。
当上皇帝的朱棣，大肆杀戮曾为建文帝出谋划策及不肯迎附的文臣武将。齐泰、黄子澄、景清等被整族整族地杀掉： “命赤其族，籍其乡，转相扳染，谓之瓜蔓抄，村里为墟。”有“读书种子”之谓的方孝孺，因不肯为朱棣撰写即位诏书，九族全诛，这还没完，又将其朋友门生作为一族全部杀掉，十族共诛873人。这次清洗极为残酷，共有数万人惨死于朱棣的屠刀之下。
四年的“靖难之役”，给明初刚刚有所恢复的社会经济以较大的破坏，而直接遭到战争践踏的地区，破坏可为严重，上称“淮以北鞠为茂草”，当为真言。
朱棣称帝后，六月十八，恢复了周王朱橚、齐王朱榑的爵位 。随后恢复代王朱桂、岷王朱楩的爵位。永乐元年正月，令周、齐、代、岷四王归藩 。
六月廿六，朱棣取消朱标的明兴宗庙号，重新称懿文太子 ；七月十二，将朱允炆的三个弟弟由亲王降为郡王；十一月将朱允熥、朱允熞废为庶人，朱允熙不久暴卒 。
朱棣因为反对惠帝削藩而起兵，为了争取诸王拥戴，即位后立即恢复了被削的藩王，并加以赏赐，甚至改变祖制给予宗室更高的品级。如按照洪武年间规定，镇国将军（郡王之子）为三品，辅国将军四品，奉国将军五品，镇国中尉六品，辅国中尉七品，奉国中尉八品。而成祖“遂加镇国将军从一品，辅国将军从二品，奉国将军从三品，镇国中尉从四品，辅国中尉从五品，奉国中尉从六品” 。
然而由于朱棣自己是武装夺权的，为了保证中央政权稳固，他即位后先将诸边塞王改封于内地，然后逐渐解除诸王的兵权：永乐元年削代王护卫及官属；永乐四年削齐王护卫及官属，不久废为庶人；永乐六年削岷王护卫及官属；永乐十年削辽王护卫；永乐十五年废谷王为庶人；永乐十九年周王见势不妙，主动献还护卫。洪武朝带兵的十三位亲王，永乐朝削去了六个护卫。与此同时，大封靖难功臣，将大批有经验的武臣保留下来，加强中央政权，从根本上改变了中央和诸藩的军事力量对比。
虽然朱棣实现了朱允炆当年的目的，但只解决了眼前的问题，并没有改变祖制；其子汉王朱高煦和赵王朱高燧仍然设立了三护卫。宣德元年，朱高煦叛乱，再次证明亲王典兵不是办法。亲征平定叛乱后，明宣宗利用其威望，迫使绝大部份藩王交出了护卫，并从各个方面对宗室加以控制。此后，宗室与中央的矛盾逐渐由军事上对政权的威胁转变为大量增加的俸禄对中央财政的压力 。
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