拉米夫定抗乙肝病毒者，不得不面對的問題
——提前調整抗病毒藥物，還是等拉米夫定耐藥後補救治療？
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拉米夫定（LAM）的耐藥性成為其在抗乙型肝炎病毒（HBV）治療中的主要壁壘。相關研究表明，使用LAM治療慢性乙肝第 1、2、3、4、5 年，耐藥的發生率依次為14％、38％、57％、67％、70％，呈逐年上升趨勢。如何制訂LAM耐藥慢性乙肝患者的抗病毒治療方案是我國乙肝臨床治療的難點。
近十年前因為恩替卡韋價格高，替諾福韋尚未進入中國臨床，多種拉米夫定耐藥挽救治療方案被提出，經歷瞭如序貫ADV、聯合ADV、換用雙倍劑量恩替卡韋等，其中阿德福韋酯（ ADV）聯合 LAM作為LAM耐藥慢性乙肝患者的補救性治療方案，簡稱雙賀療法（賀普丁+賀維力），效果優於 ADV 單藥治療，為拉米夫定耐藥患者度過了一段艱難時期。拉米夫定和α-干擾素序貫治療可以誘導對a-干擾素單獨治療無應答的患者產生持續的病毒應答，同時又不會引起耐藥突變株。
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2015版慢性乙型肝炎防治指南（更新版）明確指出：LAM和ADV單藥已不推薦作為失代償期肝硬化治療的一線藥物；LAM聯合ADV與ETV單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效和安全性相似，但ETV在短期內（48周）更容易抑制失代償期乙型肝炎患者肝纖維化發展，甚至逆轉肝纖維化和肝硬化。臨床經驗告訴我們：恩替卡韋在未發生拉米夫定耐藥突變時有很好的療效。一旦發生拉米夫定耐藥，加倍量恩替卡韋（1mg/日），抗乙肝病毒效果也不顯著，恩替卡韋也容易出現耐藥。
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近年研究證明應用聚乙二醇干擾素 α-2a 聯合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的HBeAg慢性乙型肝炎患者可提高HBeAg轉陰率和血清轉換率，治療安全；替諾福韋酯（TDF）優於拉米夫定聯合ADV。我國慢性乙型肝炎患者自然發生或應用LAM、ADV、ETV和替比夫定後，由病毒基因突變引起TDF原發耐藥的可能性很小，預測TDF在我國對治療目前四種抗HBV核苷／核苷酸類似物耐藥的患者應具有較好療效；對於恩替卡序貫治療後仍應答不佳或發生病毒學突破的拉米夫定經治慢性乙型肝炎患者，替諾福韋酯單藥替換恩替卡韋的挽救治療仍能有效抑制ＨＢＶ ＤＮＡ複製，是一種行之有效的優化治療方案。
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總之，隨著醫療改革不斷深化，國產恩替卡韋價格已大幅度降價，一日的治療費用11.1元-6.69元，如果有慢性肝病門診特定項目,報銷後花錢更少；通過國家層面談判，原研藥替諾福韋酯從1500元/月降到490元/月，國產替諾福韋酯更便宜。在全民醫保時代，首先從價格上，政府已經保證所有乙肝患者能用得起治療乙肝最好的抗病毒藥。我們要在2030前實現WHO提出的消滅肝炎的總體目標，就必須儘早與國際權威乙肝防治指南接軌並認真落實。
所有初治乙肝病人，必須首選恩替卡韋或替諾福韋酯抗乙肝病毒治療；對已經用拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定治療者，除非經濟特別困難或其他特殊情況，建議儘早更改為指南推薦的首選用藥，而不應該等到發生單藥或多藥耐藥，再去挽救治療。
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