拉米夫定抗乙肝病毒者，不得不面对的问题
——提前调整抗病毒药物，还是等拉米夫定耐药后补救治疗？
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拉米夫定（LAM）的耐药性成为其在抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗中的主要壁垒。相关研究表明，使用LAM治疗慢性乙肝第 1、2、3、4、5 年，耐药的发生率依次为14％、38％、57％、67％、70％，呈逐年上升趋势。如何制订LAM耐药慢性乙肝患者的抗病毒治疗方案是我国乙肝临床治疗的难点。
近十年前因为恩替卡韦价格高，替诺福韦尚未进入中国临床，多种拉米夫定耐药挽救治疗方案被提出，经历了如序贯ADV、联合ADV、换用双倍剂量恩替卡韦等，其中阿德福韦酯（ ADV）联合 LAM作为LAM耐药慢性乙肝患者的补救性治疗方案，简称双贺疗法（贺普丁+贺维力），效果优于 ADV 单药治疗，为拉米夫定耐药患者度过了一段艰难时期。拉米夫定和α-干扰素序贯治疗可以诱导对a-干扰素单独治疗无应答的患者产生持续的病毒应答，同时又不会引起耐药突变株。
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2015版慢性乙型肝炎防治指南（更新版）明确指出：LAM和ADV单药已不推荐作为失代偿期肝硬化治疗的一线药物；LAM联合ADV与ETV单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效和安全性相似，但ETV在短期内（48周）更容易抑制失代偿期乙型肝炎患者肝纤维化发展，甚至逆转肝纤维化和肝硬化。临床经验告诉我们：恩替卡韦在未发生拉米夫定耐药突变时有很好的疗效。一旦发生拉米夫定耐药，加倍量恩替卡韦（1mg/日），抗乙肝病毒效果也不显著，恩替卡韦也容易出现耐药。
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近年研究证明应用聚乙二醇干扰素 α-2a 联合恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的HBeAg慢性乙型肝炎患者可提高HBeAg转阴率和血清转换率，治疗安全；替诺福韦酯（TDF）优于拉米夫定联合ADV。我国慢性乙型肝炎患者自然发生或应用LAM、ADV、ETV和替比夫定后，由病毒基因突变引起TDF原发耐药的可能性很小，预测TDF在我国对治疗目前四种抗HBV核苷／核苷酸类似物耐药的患者应具有较好疗效；对于恩替卡序贯治疗后仍应答不佳或发生病毒学突破的拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者，替诺福韦酯单药替换恩替卡韦的挽救治疗仍能有效抑制ＨＢＶ ＤＮＡ复制，是一种行之有效的优化治疗方案。
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总之，随着医疗改革不断深化，国产恩替卡韦价格已大幅度降价，一日的治疗费用11.1元-6.69元，如果有慢性肝病门诊特定项目,报销后花钱更少；通过国家层面谈判，原研药替诺福韦酯从1500元/月降到490元/月，国产替诺福韦酯更便宜。在全民医保时代，首先从价格上，政府已经保证所有乙肝患者能用得起治疗乙肝最好的抗病毒药。我们要在2030前实现WHO提出的消灭肝炎的总体目标，就必须尽早与国际权威乙肝防治指南接轨并认真落实。
所有初治乙肝病人，必须首选恩替卡韦或替诺福韦酯抗乙肝病毒治疗；对已经用拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定治疗者，除非经济特别困难或其他特殊情况，建议尽早更改为指南推荐的首选用药，而不应该等到发生单药或多药耐药，再去挽救治疗。
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