1067年，宋神宗即位，他希望改變國家積貧積弱的局面，遂起用王安石為翰林學士兼侍講。王安石上奏《本朝百年無事札子》，指出危機四伏的社會問題，提出全面改革的設想，認為“大有為之時，正在今日”。1069年，宋神宗任命王安石為參知政事，拉開了聞名千古的大變法帷幕。
變法實行後，朝廷重臣司馬光、韓琦等人接連上書攻擊新法，加之河北又發生了王廣廉推行新苗法強迫擾民的事件，神宗皇帝也因此而產生了懷疑，說：“朕始謂（青苗法）可以利民，不意乃害民如此！出命不可不審！”
王安石一氣之下，辭職不幹了。此時，擔任檢祥文字的呂惠卿站出來，堅決維護變法。他先是與司馬光在朝堂上激辯，逐條駁斥他的“謬論”。接著又發動監司、郡守向皇帝陳述利害，勸說皇帝不可廢法。
最後，又動員朝臣上書極力挽留王安石，使其繼續領導改革變法。
事後，王安石感動地說：“法之初行，議論紛紛，獨惠卿與布終始不易，餘人則一出焉一入焉爾！”做為王安石的心腹干將、變法運動的二號人物，呂惠卿全程參與了均輸法、青苗法、免役法、農田水利法，保甲法、將兵法、保馬法等一系列新法的討論和制定。
王安石對他也是極其信任和器重，大事小事，無不相商。王安石第一次罷相時，就推薦呂惠卿為參知政事，作為他的接班人來繼續推行變法。
呂惠卿雖然是堅定的改革派，但是隨著變法的推進，他的權欲和私心也逐漸膨脹起來，以至於打起了篡權奪位的小算盤。他要幹掉恩師王安石，自己當變法的新領袖。
他先是上書皇帝彈劾王安石，接著又曝光了和王安石之間的私人信件，甚至公然誹謗王安石放棄學問，崇尚權謀，違背詔令，欺騙和要挾君主。總之，“凡可以害安石者無所不用其智”。
呂惠卿的做派，不但使改革派傷心膽寒，連守舊派也驚得目瞪口呆。
1076年，王安石第二次罷相，離開汴京，到江寧開始了隱退生活。據說王安石常常自己在書房裡寫這樣三個字：“福建子”。反反覆覆，一遍一遍，因為“福建子”就是他平生最痛恨的小人：呂惠卿。
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