再使西域
班超完成使命後率眾回師，並把情況向竇固作彙報。竇固非常高興，上表奏明班超出使經過和所取得的成就，並請明帝再選派使者出使西域。明帝很欣賞班超的勇敢韜略，認為他是難得的人才，便下詔對給竇固說：“象班超這樣的使臣，為什麼不派遣他，而要另選別人呢？可以提拔班超擔任軍司馬，讓他繼續完成出使的任務。”竇固認為班超手下的人太少，想給他再撥一些人馬。班超卻說：“我只要帶領原來跟從我的三十多人就足夠了，如果發生意外，人多了反而更增加累贅。”
班超等人向西域進發，不久，到了于闐（今新疆和田）國。當時，于闐王廣德剛剛攻破莎車（今新疆莎車）國，在天山南道稱雄，北匈奴派使者駐在於闐，對外說是監護它，實際上掌握著于闐的大權。班超到達于闐後，于闐王對他並不很禮貌，態度頗為冷淡。于闐的巫風興盛，巫師對於闐王說：“天神發怒了，你們為什麼想去歸順漢朝？漢使有一匹嘴黑毛黃的好馬，你們趕快把它弄來給我祭祀天神！”于闐王派宰相私來比向班超討要那匹馬，班超早已清楚事情原委，痛快地答應了。但是提出要巫師自己來牽。等到巫師到來後，班超不由分說，將他殺死，並逮捕了私來比，痛打數百皮鞭。把巫師的首級送還於闐王，說明利害，以道義責備他。于闐王早就聽說過班超在鄯善國誅殺匈奴使者的作為，因此頗為惶恐，當即下令殺死北匈奴使者，重新歸附朝廷，班超重賞了于闐國王和他的臣子，成功鎮撫于闐。西域各國因此全都派出王子到朝廷做人質，西域與中央中斷了六十五年的關係，至此才恢復。
當時匈奴人扶立的龜茲（今新疆庫車縣城東郊）國王倚仗匈奴的勢力在天山道肆無忌憚，他派兵攻破疏勒（今新疆喀什市）國，殺死國王，另立龜茲人兜題為疏勒王，疏勒國實際掌握在龜茲人手中。
永平十七年（74年）春天，班超帶手下人從小道向疏勒國進發。班超行至兜題居住的架橐城九十里的地方，派手下吏員田慮去招降兜題。班超指示說：“兜題並不是疏勒人，疏勒國民一定不會為他盡忠效命的，他如果不肯投降，就將他扣押起來。”田慮隻身來見兜題。兜題見田慮勢單力孤，根本沒有投降的意思。田慮乘其不備，搶上去劫持了他。在這種突發事件下，兜提手下的人都驚懼奔走。田慮乘馬疾馳，到班超處覆命。班超當即來到架橐城，把疏勒文武官員全部集中起來，向他們陳說龜茲種種不合理的行徑，宣佈另立原來被殺掉的疏勒國君的侄兒忠當國王，疏勒人非常高興。新王和一班官員要殺死兜題，但班超從大局出發，說：“殺他無益於大事，應該讓龜茲知道大漢的恩威。”說服眾人釋放了兜題，疏勒也平定。
至此，班超兩次出使，憑藉智勇，已先後使鄯善、于闐、疏勒三個王國恢復了與漢朝的友好關係。
以夷制夷
永平十八年（75年），漢明帝去世，焉耆（今新疆焉耆回族自治縣）國乘漢朝大喪的機會，圍攻西域都護陳睦，將其殺害。班超孤立無援，而龜茲、姑墨（今新疆溫宿、阿克蘇一帶）等國也屢屢發兵，進攻疏勒。班超與疏勒王忠互為犄角，首尾呼應，在盤橐城據守。雖然勢單力孤，但仍堅持了一年多。
建初元年（76年），漢章帝劉炟即位，朝廷認為陳睦已死，擔心班超獨處邊陲，難以支持，於是下詔命班超回國。班超受命將歸的時候，疏勒舉國憂恐。都尉黎弇說：“漢使如果離開我們，我們必定會再次被龜茲滅亡。我實在不忍心看到漢使離去。”說罷，便拔刀自刎而死。班超率部至於闐，于闐國王和百姓都放聲大哭，他們說：“我們依靠漢使，就好比孩子依靠父母一樣，你們千萬不能回去。”不少人還抱住班超的馬腿苦苦挽留。班超見狀，自知于闐父老決不會讓他東歸，而他也想留在這裡，完成他立功異域的宏願，便毅然決定不回漢朝，重返疏勒。疏勒有兩座城在班超走後，已經重新歸降了龜茲，並且與尉頭國（今新疆阿合奇）聯合起來，意圖造成大亂。班超將反叛首領逮捕，又擊破尉頭國，斬殺了六百多人，才使疏勒再次安定。
公元78年（建初三年），班超率領疏勒等國的士兵一萬多人攻破姑墨國，斬殺了七百人，將龜茲孤立。
公元80年（建初五年），班超上書給章帝，分析西域各國形勢及自己的處境，提出了要趁機平定西域各國的主張，他說：
“臣曾經看到先帝想打通西域，因而往北進擊匈奴，向西域派出使者，鄯善國和于闐國當即歸附大漢。現在拘彌、莎車、疏勒、月氏、烏孫、康居等國又願意歸順漢朝，共同出力，攻滅龜茲，開闢通往漢朝的道路。如果我們攻下了龜茲，那麼西域尚未歸服的國家就屈指可數了。臣心中獨自思量，臣原來雖然只是個軍中的小吏，但卻很想象谷吉那樣在遠方為國效命，象張騫那樣在曠野捐軀。從前魏絳只是一個小國的大夫，還能與諸戎訂立和盟，何況臣今天仰承大漢的聲威，難道不能竭盡鉛刀一割的作用嗎？前漢議論西域形勢的人都說只有聯合了三十六個國家，就稱得上折斷了匈奴的右臂。現在，西域的各個國家，那怕是極邊遠的小國，沒有不願意歸附漢朝的，大小國家都十分高興，自願進貢的絡繹不絕，只有焉耆、龜茲二國不服從我們。臣先前曾和三十六個部下奉命出使西域，歷盡艱難危困，自從孤守疏勒以來，至今也已經五年了，對於西域的情況，臣較為熟悉。曾經問過大小城廓的人，他們都認為依靠大漢與依靠天一樣可靠。由此看來，蔥嶺的道路是可以打通的；蔥領一通，那麼就可以征服龜茲了。現在我們應該封龜茲國的侍子白霸為龜茲國王，派幾百名步騎兵護送他回來，與其它各國軍隊聯合作戰。要不了多久，就可以擒獲現在的龜茲王。用夷狄來攻夷狄，這是最好的計策啊！臣看到莎車、疏勒兩國田地肥廣，草茂畜繁，不同於敦煌、鄯善兩地。在那裡駐軍糧食可以自給自足，不須耗費國家的財力物力。而且，姑墨、溫宿二國的國王又全是龜茲國所冊立的，既不是那兩國的人，就會進一步相互對立和厭棄，這種情況必定會導致反叛和出降，如果這兩國歸降我們，那麼龜茲自然就可以攻破了。臣希望朝廷發下臣的奏章，看能否參照辦理，如果萬一獲得成功，臣就是死了又何恨之有？臣下區區之身，承蒙上天的保佑，暗中希望不至於馬上就死，能夠親眼看到西域平定、陛下舉起預祝萬壽無疆的酒杯，向祖廟報功、向天下宣佈喜訊的日子。”
班超在上書中提出了“以夷制夷”的策略。章帝覽表後，知道班超的功業可以成功，非常滿意，準備增加班超的力量。平陵人徐幹與班超志同道合，請求奮身異域，輔佐班超。朝廷當即任命他為代理司馬，派他率一千人去增援班超。
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