研发的起点得追溯到一个叫BQCA的化合物，它来自于美国默克的化合物库，经过高通量筛选发现其对毒蕈碱M1通路具有变构调节作用。随后对其进行了结构优化得到了活性提高的化合物PQCA。虽然活性提高了，但是这两个化合物还都有一些问题。比如，这两个化合物都含有羧基，这使得其在中枢神经系统（central nervous system，CNS）的暴露量比较低；其预测的药代动力学性质也不理想，注定不能成为药物研发中的“网红”。
很明显，替换掉羧酸基团是结构优化的核心要义。美国默克的药物化学工作者基于BQCA羧基和酮羰基的六元环分子内氢键构象设计了一系列环合衍生物。经过几轮修改，非羧酸的活性骨架终于被找到。大家看下面这个图，套用一句网络语，“是时候展示一下真正技术啦”。
活性上来了，可理化性质又不好了。化合物4因其含有较多的芳香环和很少的可旋转键，溶解性相当糟糕。很明显后面的结构优化将要兼顾活性与溶解性啦。幸运的是在这轮优化过程中化合物9的活性脱颖而出。
纳摩尔活性水平的化合物
9无疑为整个结构优化工作打开了新的天地。话又说回来了，从化合物4到化合物9的初心可是解决溶解度问题。同学们，初心不能忘啊，溶解度的问题必须得解决。神奇的是，将化合物9的氯取代基改为甲基后得到的化合物11溶解度显著提高，并且对hERG的抑制作用也是相对安全的。
从药代动力学的测试结果来看，化合物11在三种动物当中都有不错的生物利用度。体外活性和成药性终于和谐了。
综合来看，化合物11值得进行深入的评价。作者围绕化合物11的靶点选择性、肝药酶抑制性、M1过表达CHO细胞的乙酰胆碱效应以及体内药效水平进行了评价。实验结果均支持化合物
11（MK-7622）作为候选新药申报临床试验。既然如此，那就上喽。
从药物化学的角度来讲，MK-7622的结构优化是成功的，可以说是精准优化，每一轮优化要解决的问题非常明确，也得到了预期结果，堪称教科书级的药物化学研究。这也是本君推荐给各位药物化学小伙伴的重要原因。
看来也只能期待神经科学的重大突破，带我们穿越眼前层层迷雾，找到可靠的AD靶点……神经科学的小伙伴们要努力啊！
原文：
MK-7622: A First-in-Class M1 Positive Allosteric Modulator Development Candidate
ACS Med. Chem. Lett., 2018, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00095
（本文由乐只君子供稿）
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