研發的起點得追溯到一個叫BQCA的化合物，它來自於美國默克的化合物庫，經過高通量篩選發現其對毒蕈鹼M1通路具有變構調節作用。隨後對其進行了結構優化得到了活性提高的化合物PQCA。雖然活性提高了，但是這兩個化合物還都有一些問題。比如，這兩個化合物都含有羧基，這使得其在中樞神經系統（central nervous system，CNS）的暴露量比較低；其預測的藥代動力學性質也不理想，註定不能成為藥物研發中的“網紅”。
很明顯，替換掉羧酸基團是結構優化的核心要義。美國默克的藥物化學工作者基於BQCA羧基和酮羰基的六元環分子內氫鍵構象設計了一系列環合衍生物。經過幾輪修改，非羧酸的活性骨架終於被找到。大家看下面這個圖，套用一句網絡語，“是時候展示一下真正技術啦”。
活性上來了，可理化性質又不好了。化合物4因其含有較多的芳香環和很少的可旋轉鍵，溶解性相當糟糕。很明顯後面的結構優化將要兼顧活性與溶解性啦。幸運的是在這輪優化過程中化合物9的活性脫穎而出。
納摩爾活性水平的化合物
9無疑為整個結構優化工作打開了新的天地。話又說回來了，從化合物4到化合物9的初心可是解決溶解度問題。同學們，初心不能忘啊，溶解度的問題必須得解決。神奇的是，將化合物9的氯取代基改為甲基後得到的化合物11溶解度顯著提高，並且對hERG的抑制作用也是相對安全的。
從藥代動力學的測試結果來看，化合物11在三種動物當中都有不錯的生物利用度。體外活性和成藥性終於和諧了。
綜合來看，化合物11值得進行深入的評價。作者圍繞化合物11的靶點選擇性、肝藥酶抑制性、M1過表達CHO細胞的乙酰膽鹼效應以及體內藥效水平進行了評價。實驗結果均支持化合物
11（MK-7622）作為候選新藥申報臨床試驗。既然如此，那就上嘍。
從藥物化學的角度來講，MK-7622的結構優化是成功的，可以說是精準優化，每一輪優化要解決的問題非常明確，也得到了預期結果，堪稱教科書級的藥物化學研究。這也是本君推薦給各位藥物化學小夥伴的重要原因。
看來也只能期待神經科學的重大突破，帶我們穿越眼前層層迷霧，找到可靠的AD靶點……神經科學的小夥伴們要努力啊！
原文：
MK-7622: A First-in-Class M1 Positive Allosteric Modulator Development Candidate
ACS Med. Chem. Lett., 2018, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00095
（本文由樂只君子供稿）
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