永安元年（304年），初司馬衷感到受到 司馬顒的威脅越來越大，因此下 密詔給劉沈和 皇甫重攻司馬顒，但沒有成功。 司馬顒的軍隊在洛陽大肆搶劫。二月廢皇后羊氏，廢 皇太子司馬覃，立司馬穎為 皇太弟。司馬穎和 司馬顒專政。但六月京城又發生政變，司馬穎被逐，羊氏復位為皇后，司馬覃復位為太子。 七月，司馬衷率軍討伐司馬穎，在蕩陰被司馬穎的軍隊戰敗，司馬衷面部中傷，身中三箭，被司馬穎俘虜。羊氏和司馬覃再次被廢。八月，司馬穎被 安北將軍 王浚戰敗，他挾持司馬衷逃亡到洛陽。一路上只有粗米為飯。十一月，司馬衷又被 司馬顒的將軍 張方劫持到長安，張方的軍隊搶劫皇宮，將皇宮內的寶藏洗劫一空。到年末 司馬顒再次在長安一攬大權， 司馬越成為太傅。同年李雄在成都稱 成都王，成漢建國， 劉淵自稱漢王，建立 前趙。305年 司馬顒和張方的軍隊、司馬穎的軍隊、 司馬越的軍隊和范陽王司馬虓的軍隊在中原混戰，基本上中央政府已經不存在，中國邊緣的地區紛紛獨立。到305年末， 司馬越戰勝， 司馬顒殺張方向司馬越請和，但無效。
光熙元年（306年），司馬越手下的 鮮卑軍隊攻入長安，大肆搶劫，二萬多人被殺。九月，司馬穎被俘，後被殺。
在“ 八王之亂”中，被 趙王 司馬倫篡奪了帝位。 光熙元年十一月十七日（307年1月8日）夜裡，晉朝皇帝司馬衷在長安顯陽殿 駕崩，終年48歲，相傳被東海王司馬越毒殺，死後被安葬於太陽陵（今 河南 洛陽），他的弟弟 司馬熾（284年－313年）即位，改元永嘉，即晉懷帝。
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