不得不說，在探索自閉症的基因上，我們目前還是很失敗。我們沒能找到任何一個明確導致自閉症的基因突變。
在過去的十年裡，科學家們已經發現了數百種與自閉症有關的基因，它們的突變會影響大腦的發育，增加自閉症的風險。這些基因主要來自DNA中直接編碼蛋白質的部分，它們直接導致了25%的自閉症病例。
然而人類的基因組真的是很大，三十億個鹼基對，這麼長的DNA鏈中，實際上只有2%會明確編碼蛋白質，剩下的98%被稱為非編碼DNA，一度被認為毫無功能，是基因組中的“垃圾基因”。
現在科學家證實了，這些“垃圾基因”也不是全無影響！本週發表在《科學》雜誌上的一項最新研究表明，非編碼DNA的突變也對自閉症的產生具有影響，而且令人驚訝的是，這種變化的遺傳更多是來自於父親的[1]！這項研究來自加利福尼亞大學聖地亞哥分校Jonathan Sebat教授團隊，這位大牛致力於神經精神疾病的分子基礎研究，是測序與自閉症領域的專家。
Jonathan Sebat
對自閉症的基因研究一直都集中在與編碼蛋白相關的“新生突變（de novo mutation）”上，指的是個體自發產生的基因突變，而非來自父母。研究它們也是有道理的，這類新生突變縱然不多見，卻是自閉症的主要影響因素，會導致25%-30%的病例[2,3]。
現在我們知道，非編碼區並不是冗餘不做事的，它包括了很多具有轉錄調節功能的原件，包括我們今天要講的順式調節原件（CRE）——這個名字有些陌生，換個名字大家可能會更熟悉，增強子、啟動子、沉默子，這些就是所謂的順式調節原件了。它們能夠調節附近的基因表達，是遺傳調控網絡的重要組成部分呢。而這麼重要的DNA，在一直以來的研究中都是被忽略的。
Sebat教授和他的同事們對這些非編碼DNA特別感興趣。考慮到在全基因組範圍內，那麼多的單鹼基突變中找到非編碼DNA的突變確實有點難了，目前的技術還不成熟，研究者們決定把目光放到DNA原件的結構突變上。
所謂結構突變（SVs）指的就是染色體的缺失、重複、插入、倒置[4]這些變化，它們也比單鹼基突變更容易導致對轉錄調控功能的影響。
在Human Longevity與Illumina兩家著名測序公司的協助之下，研究者們對829個家庭進行了全基因組測序（WGS），每個家庭至少有一名自閉症患兒，測序對象還包括他們的兄弟姐妹和雙親。最終測序結果包括了880名自閉症患者，和630名健康的他們的兄弟姐妹。這些自閉症患者都已經排除了新生突變的影響，以保證對CRE-SVs分析的敏感性。
用專業軟件[5]進行分析之後，研究者們發現，每個個體平均具有3746個結構突變，這也是實在太多了，所以研究者進行了進一步的篩選，找出了那些“如果突變，造成的影響可能更大”的區域。解釋一下就是，這些區域在大部分人的基因組中都是比較保守的，很少發生突變，那麼它們一旦突變，造成的變化更可能有害。這些被篩選出來的區域，包括能夠影響大腦發育過程的關鍵基因的調控位點。
對結果的分析讓研究者大吃一驚！這些來自非編碼區的結構突變，對自閉症也是有影響的 ，這不出研究者的意料，令人吃驚的是，這些有影響的結構突變，遺傳上更多是來自於父親的！
讓我們來看一下數據。來自母親的結構突變遺傳率在47.7%，接近50%，這是很合理的，畢竟講道理，生殖細胞嘛差不多是體細胞的一半。但是來自父親的結構突變遺傳率竟然達到了70.9%！這可不是一點點實驗誤差能夠解釋得了的了。
隨後研究者在另外一個無關的隊列中對這種聯繫進行了驗證。這個隊列包含1171個家庭，共計測序了6105個人。分析結果同樣顯示，與自閉症相關的結構突變更多地來自於父親！
不過驗證隊列的數據與原始隊列略有差異，這裡父源結構突變的遺傳率達到了59.6%，比70.9%要少一些。研究者認為，一方面是隊列之間必然存在差異，另一方面原始隊列排除了新生突變的影響，數據略高也是比較正常的。
兩個隊列雙親結構突變遺傳率的對比
共計2600個家庭，9274人的全基因組數據充分說明，自閉症與來自父親的CRE-SVs具有顯著的關係！
這些結構突變影響很多關鍵基因的活性，例如CNTN4，LEOP1，RAF1和MEST。就說說LEO1吧，它是一種明確與自閉症有關的基因，其他研究已經觀察到自閉症中存在LEO1的兩種功能缺失型突變了[6,7]。
總的來說，研究者認為遺傳的順式調控元件結構突變將導致0.77%的自閉症病例，編碼區的結構突變會導致1.21%的病例。另外，雖然本研究中沒有觀察到非編碼區結構突變的新生突變，但是研究者認為，這種情況只是極其罕見，我們並不能夠排除它對自閉症發展的影響。
以往，研究者們都是傾向於認為自閉症的遺傳因素是更多來自母親的。因為女性的自閉症發病率較低，所以或許在攜帶同樣遺傳因素的情況下，或許女性對這些“疾病基因”的耐性要更強一些，不過獲得了她遺傳基因的兒子就會較容易發病了。實際上，以往對於編碼區新生突變的測序研究結果也是符合這個想法的[8,9,10]。
但是這項研究的結果又是怎麼回事呢？來自父親的“垃圾基因”竟然對自閉症會有這麼大的影響！
對於這個令人意外的結果，研究者們也給出了一些猜測。他們認為，自閉症的遺傳模型可能遠比我們想像的要複雜，他們提出了一種新的模型——自閉症的遺傳風險是來自兩個方面的，一方面是來自母親的編碼區突變，這部分具有較大的影響；另一方面是來自父親的非編碼區突變，這部分的影響較前者小一些，並且與前者結合在一起的時候表現出對自閉症的明顯影響。
不管怎麼說，從這項研究結果來看，我們再也不能忽視非編碼DNA啦，它們也是很重要的，並不是“垃圾基因”呀~
[1]http://science.sciencemag.org/content/360/6386/327
[2] J. Sebat et al., Science 316, 445–449 (2007).
[3] I. Iossifov et al., Nature 515, 216–221 (2014).
[4] P. H. Sudmant et al., Nature 526, 75–81 (2015).
[5] D. Antaki, W. M. Brandler, J. Sebat, Bioinformatics 2018, btx813
(2018).
[6] S. De Rubeis et al., Nature 515, 209–215 (2014).
[7] Deciphering Developmental Disorders Study, Nature 542,433–438 (2017).
[8] I. Iossifov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112, E5600–E5607(2015).
[9] N. Krumm et al., Nat. Genet. 47, 582–588 (2015).
[10] B. Wang et al., Sci. Rep. 6, 25954 (2016).
[11]http://www.sciencemag.org/news/2018/04/autistic-children-may-inherit-dna-mutations-their-fathers
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