今天，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》刊登了瑞德西韦（Remdesivir）在同情用药情况下治疗重症新冠病肺炎患者的临床数据
总的来看，在53名接受瑞德西韦治疗的重症和危重新冠肺炎患者中，有68%的患者临床症状缓解。尤其值得一提的是，在需要接受机械通气的危重患者中，瑞德西韦将患者的死亡率控制在18%；相较而言，之前的一项研究表明：在接受有创通气患者的死亡率高达66%（44/67）[2]。
论文首页截图
这一结果表明，瑞德西韦对于重症新冠肺炎患者可能具有临床益处。不过，目前的数据仍然有限，还无法得出明确的结论，需要随机对照临床研究进一步证实本研究发现的临床获益。
接下来，我们就从瑞德西韦与新冠肺炎的第一次相遇，新冠病毒的病毒学，以及目前已知的瑞德西韦抗病毒机制，全视角解读一下瑞德西韦在新冠肺炎治疗中的潜在作用。
关于瑞德西韦的早期研究
今年2月1日，美国医师Michelle Holshue等在顶级医学杂志《新英格兰医学期刊》上发表的一篇新冠肺炎病例报告[3]，这篇病例报告记录了美国首例确诊新冠肺炎患者在病情加重的情况下，以“同情用药”原则使用瑞德西韦（Remdesivir）后，病情迅速好转的全过程。
几乎在同一时间，中国科学院武汉病毒所和军事科学院军事医学研究院的研究人员，在著名期刊《细胞研究》上发表一篇重要基础研究论文[4]，这项研究成果证实，瑞德西韦能在体外以极低的浓度高效抑制新冠病毒（SARS-CoV-2）的活性。
论文首页截图
正是这两篇重要的研究论文，让科学家和医生意识到瑞德西韦可能对新冠肺炎有一定的效果。于是在全球范围内，很多医务人员开始以同情用药的原则用瑞德西韦治疗新冠肺炎患者。本次发表的数据，就是来自全球各地同情用药患者的数据汇总。
此外，用瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床研究也在紧锣密鼓的展开，以评估瑞德西韦在治疗新冠肺炎成人患者中的安全性和有效性。
什么是新冠病毒
那么瑞德西韦究竟是如何对抗新冠病毒的呢？要说清楚这件事情，咱们得从新冠病毒的结构，以及它感染人体细胞的过程说起。
新冠病毒的长相，我想大家应该都不陌生了。自中国科学家分离并完成新冠病毒全基因组测序之后，全世界很多实验室用多种方式给新冠病毒拍了照片。
新冠病毒（来自NIAID-RML）
新冠病毒是冠状病毒大家族中的一种，它们因外形酷似皇冠而得名。冠状病毒这一大家子有很多成员，它们大致被分成了α/β/γ/δ四个属，其中β属又分成了A/B/C/D四个亚群[5]。
截至2020年，包括新冠病毒在内，科学家累计发现了7种能感染人的冠状病毒[6]，它们分别是新冠病毒、MERS-CoV、SARS-CoV、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
从外观上看，冠状病毒粒子是球形的，直径约为125nm。从病毒的表面伸出的拳头一样的结构，就是冠状病毒的刺突，也就是我们最近被科普最多的S蛋白，它负责识别人细胞表面的特定蛋白，不同的冠状病毒识别的蛋白不一定相同。
冠状病毒（插图来源：univ-catholille.fr）
与S蛋白相连接的就是病毒的包膜，和人细胞膜的结构类似，在这层包膜上，有两种重要的蛋白：膜蛋白（M）和包膜蛋白（E）[7]。M蛋白的主要作用是维持病毒包膜的形状，E蛋白的主要作用则是促进病毒的组装和释放。
我们的视线再往里面走，就能看到一个螺旋状的结构，这就是病毒的最高机密所在地。这个螺旋状结构由两部分组成，外面一层壳叫做核衣壳，由核衣壳（N）蛋白组成。核衣壳里面包裹的就是病毒的遗传物质，一条单股正链RNA，大小在27kb到32 kb之间。
新冠病毒锁定人体细胞
以上就是一个冠状病毒的基本组成。接下来，咱们再看看看冠状病毒的感染过程。
稍微有点儿病毒学背景的人都知道，病毒的入侵和繁殖主要包括以下五步：吸附、释放遗传物质、复制增殖、组装和释放病毒粒子。
冠状病毒入侵细胞全过程（图源：10.1038/nrmicro.2016.81）
病毒其实是一种特殊的生命形式，严格意义上讲，我们都不能说病毒是个生命体，因为它的生存和生命周期必需依赖于另一个生命体。所以病毒要想增殖下去，第一步就是得进入到宿主细胞中。
对于冠状病毒而言，它主要是利用膜外的S蛋白识别动物细胞表面的肽酶，不过科学家目前仍不清楚冠状病毒为什么选择肽酶作为受体。前面我们已经讲过，不同的冠状病毒S蛋白识别的肽酶并不一样[6]，例如新冠病毒、SARS-CoV和HCoV-NL63识别的是血管紧张素转化酶2（ACE2），而MERS-CoV则是利用S蛋白识别二肽基肽酶4（DPP4）进入细胞。当然，没有这些受体，冠状病毒也可以进入细胞，只不过效率那真是非常低。
不同冠状病毒的受体
前段时间，关于新冠病毒的S蛋白与人细胞ACE2的研究非常多。现在我们已经基本能知道，新冠病毒的S蛋白分为S1和S2两部分，其中S1里面的受体结合域（RBD）负责识别人细胞表面的ACE2，完成病毒与细胞的结合。
虽然新冠病毒的S蛋白与SARS-CoV的S蛋白都是通过ACE2结合人体细胞，但是科学家已经发现，新冠病毒S蛋白与ACE2的亲和力更强，是SARS-CoV的10到20倍[8]。这也被科学家认为是新冠病毒传染性强于SARS-CoV的一个重要原因。
S蛋白的RBD与ACE2结合的动图
针对新冠病毒的识别的过程，目前有很多治疗或预防新冠肺炎的方法在研发中。例如靶向S蛋白RBD的单抗[9]，用人重组ACE2蛋白封闭新冠病毒S蛋白[10]，以及以S蛋白为基础开发的新冠肺炎疫苗等等。
新冠病毒释放遗传物质
新冠病毒完成对人体细胞的识别之后，下一步就是与人细胞膜发生融合，将遗传物质释放到细胞内部。
在新冠病毒的S蛋白与ACE2完成识别过程之后，需要一些蛋白酶对S蛋白进行切割，露出S2里面的融合肽，才能促使新冠病毒与人细胞膜融合[11]。
通常情况下，冠状病毒与人细胞膜的融合发生在细胞内，因为细胞质的酸性环境有利于融合的发生。也有冠状病毒与细胞膜的融合就发生在细胞膜上。不过新冠病毒究竟采用的哪种融合方式，目前还未见相关报道。
冠状病毒与细胞膜的融合过程（图源：10.1038/nrmicro.2016.81）
针对新冠病毒与细胞膜融合释放遗传物质的过程，中国科学家也已经研发出了相关的药物。大约一周前，复旦大学基础医学院、上海市公共卫生临床中心陆路和姜世勃团队，与中科院生物物理所孙飞和朱赟团队，以及中科院武汉病毒所石正丽团队[11]，开发了一个脂肽类药物，可以有效阻断新冠病毒等引起的膜融合，而且这种药物甚至可以采用鼻腔给药的方式预防病毒感染。
新冠病毒劫持人体细胞，增殖，增殖，再增殖！
新冠病毒的遗传物质进入细胞之后，要做的第一件事情是，钻进人体细胞的核糖体中，把RNA里面的信息翻译成非结构蛋白（Nsp）。这些蛋白不参与病毒的构成，但是对病毒的复制和增殖至关重要。
由于冠状病毒的非结构蛋白种类非常多，而且新冠病毒的非结构蛋白目前也鲜有报道，我们这里只挑一个关键的非结构蛋白加以介绍，这个非结构蛋白就是Nsp12，又叫RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。
这个RdRp的主要作用是催化冠状病毒RNA的合成，是冠状病毒复制和转录元件的关键组成部分。换句话说，如果没有这个RdRp话，冠状病毒就失去了复制能力，进去几条RNA就永远是那几条RNA。因此，RdRp是瑞德西韦等抗病毒药物的关键靶点。
新冠病毒（黄色）与死亡的细胞（图源：NIAID-RML）
如果新冠病毒的RdRp等非结构蛋白全部正常的话，冠状病毒就会大量合成RNA，以及组成病毒的核衣壳蛋白、膜蛋白、包膜蛋白和刺突蛋白等。随后组装成完整的病毒粒子，释放到细胞外。这个过程又可以被称为排毒过程。
就在上个月，中日友好医院曹彬和武汉金银潭医院陈华领衔的研究团队在《柳叶刀》发表重要研究论文，他们首次揭示新冠肺炎患者病毒排毒持续时间，最长达37天[12]。
因此，如果能及时阻断新冠病毒在细胞内的复制增殖，不仅可以降低患者的病毒负担，还能在很大程度上降低传染的风险。
以上就是新冠病毒侵染过程及生命周期。
瑞德西韦，「卡死」RdRp
在了解瑞德西韦抗病毒的机制上，我们已经迈出了第一步，搞清楚了瑞德西韦的作用靶点是RdRp。那么瑞德西韦又是如何「卡住」新冠病毒的RdRp，阻断新冠病毒的复制的呢？
新冠病毒的RNA是在RdRp的催化下，由ATP、UTP、GTP和CTP四个核苷三磷酸合成。如果RdRp或者核苷三磷酸出了问题，RNA的合成就无法正常完成。这是一个基本的思路。
瑞德西韦是什么呢？它是一种核苷酸类似物前体，进入细胞内之后，会被代谢成一种不同于ATP、UTP、GTP和CTP的核苷三磷酸。对于RNA而言，我们可以说它是一种假的核苷三磷酸。
之前有研究表明，瑞德西韦竞争的主要是ATP[13]。也就是说，在RNA的合成过程中，RdRp会错误地在原本该加入ATP的地方，加入了瑞德西韦，这一错就阻断了冠状病毒的复制。
而且这个研究还证实，瑞德西韦引起的冠状病毒RNA延迟链终止是其强效抗病毒的一个重要原因。瑞德西韦卡在了RdRp和模版RNA之间，RNA的合成随之终止，病毒的复制就这样被终结了。
就在大约三周前，来自清华大学的饶子和与娄智勇团队，以及上海科技大学王权团队，率先在国际上成功解析了新冠病毒RdRp与其辅助因子组成复合物的结构[14]。他们甚至还构建了瑞德西韦与新冠病毒RdRp相互作用的模型。
RdRp与瑞德西韦结合的模拟图
他们发现，瑞德西韦的多个羟基可能与新冠病毒RdRp的氨基酸相互作用，RdRp的V557疏水侧链会与模板RNA的尿苷碱基（U）堆叠并稳定，使其与进入RdRp的三磷酸瑞德西韦（ppp-remdesivir）完成碱基配对。这个研究的发现，在一定程度上证实了瑞德西韦可以阻断新冠病毒RNA合成的分子机制。
有了上面的背景知识，咱们再来看看今天发表的临床数据。
本研究一共涉及61名新冠肺炎患者，其中7人数据缺失，1位出现错误用药，所以最终只分析了53位患者的数据。
这53名患者，有22位来自美国，22位来自欧洲或加拿大，剩余9位来自日本。在接受瑞德西韦治疗之前，有30名患者（57％）正在接受机械通气，4名患者（8％）用上了ECMO（extracorporeal membrane oxygenation ）。
所有的病例在接受瑞德西韦治疗之后，至少随访28天，或者随访到患者出院或死亡。
中位随访期间为18天， 36例患者（68％）的氧气支持水平有所改善，8名患者（15%）的症状恶化
患者治疗前和治疗后氧气支持状态的变化
在30例接受机械通气的患者中，有17例（57％）已拔管；4名使用ECMO的患者中，有3名（75%）不再需要ECMO，在论文发表前的最后一次随访中，所有患者都存活。
截至最后一次的随访日期，共有25例患者（47％）出院，7例患者（13％）死亡。尤其值得一提的是，
至于使用瑞德西韦的安全性问题。我们可以看到，有32例患者（60％）报告了不良事件，最常见的是肝酶指标升高、腹泻、皮疹、肾功能不全和低血压。有12名（23%）患者出现包括多器官功能障碍综合征、脓毒症休克、急性肾脏损伤和低血压在内的严重不良事件。
总的来说，研究人员认为与同期发表的文献数据相比，瑞德西韦对重度新冠肺炎患者可能具有临床益处。
然而，我们也应该看到，这不是一个随机对照的临床研究，而且本研究涉及的人数比较少，随访时间也比较短。此外，由于是同情用药，本研究涉及的患者没有采集病毒载量数据，因此本研究也无法比较瑞德西韦治疗的疗效与基线病毒负荷和病毒抑制之间的关系。
不过，目前正在进行的多个随机对照临床研究，有望进一步确认本研究中获得的数据。
让我们静候后续临床数据的发表。
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[1].https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016?query=featured_coronavirus
[2].Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China[J]. JAMA Internal Medicine, 2020.
[3].Holshue M L, DeBolt C, Lindquist S, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States[J]. New England Journal of Medicine, 2020.
[4].Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J]. Cell research, 2020, 30(3): 269-271.
[5].Su S, Wong G, Shi W, et al. Epidemiology, genetic recombination, and pathogenesis of coronaviruses[J]. Trends in microbiology, 2016, 24(6): 490-502.
[6].Forni D, Cagliani R, Clerici M, et al. Molecular evolution of human coronavirus genomes[J]. Trends in microbiology, 2017, 25(1): 35-48.
[7].Fehr A R, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis[M]//Coronaviruses. Humana Press, New York, NY, 2015: 1-23.
[8].Wrapp D, Wang N, Corbett K S, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation[J]. Science, 2020, 367(6483): 1260-1263.
[9].Ju B, Zhang Q, Ge X, et al. Potent human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection[J]. bioRxiv, 2020.
[10].https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf
[11].Xia S, Liu M, Wang C, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion[J]. Cell Research, 2020: 1-13.
[12].Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study[J]. The Lancet, 2020.
[13].Tchesnokov E P, Feng J Y, Porter D P, et al. Mechanism of inhibition of Ebola virus RNA-dependent RNA polymerase by remdesivir[J]. Viruses, 2019, 11(4): 326.
[14].Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target[J]. bioRxiv, 2020.
本文作者 | BioTalker
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