當地時間10月1日，瑞典皇家科學院公佈了萬眾矚目的2018年度諾貝爾生理學或醫學獎得主，美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）以及日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）共享該榮譽，以表彰其“通過抑制免疫負調節機制，發現了新的癌症治療方法”的卓越貢獻。兩位免疫巨擘開啟了CTLA-4和PD-1免疫檢查點抑制劑在人類腫瘤的成功應用。通過刺激我們免疫系統的能力去抗擊癌症，為癌症療法樹立了全新的原理，是人類在與癌症鬥爭過程中的一個里程碑！
James P Allison 教授（Prize share: 1/2）
本庶佑(Tasuku Honjo) 教授（Prize share: 1/2 ）
來自www.nobelprize.org
James 教授與CTLA-4
James Allison博士現任德克薩斯大學免疫學系教授和主任，德克薩斯大學MD安德森癌症中心免疫治療平臺執行主任，他最大的貢獻是發現了CTLA-4受體對T細胞的抑制作用。2014年獲生命科學突破獎、唐獎生技醫藥獎、霍維茨獎、蓋爾德納國際獎、哈維獎、2015年獲拉斯克臨床醫學研究獎。2018年獲得奧爾巴尼醫學中心“醫學和生物醫學研究獎”！
CTLA-4蛋白剛被發現的時候，大家都把它當做是眾多免疫調節分子之一，沒有引起足夠的重視。1996年3月，James教授在Science上發表論文，首次證明針對CTLA-4的抗體能夠治癒實驗小鼠體內的惡性腫瘤。他把這個治療思路稱為檢查點阻斷（Checkpoint Blockade），但是當時感興趣的人寥寥無幾。接下來的兩年時間裡，James教授向生物技術公司和大型製藥公司推銷自己的研究成果，希望有企業能夠開發抗體，以阻止人體內相同的細胞目標生長。直到1999年James教授與Medarex 共同研發 CTLA-4 抗體，開發出了全人源化的CTLA-4抗體。2011年，美國FDA批准Yervoy（ipilimumab）用於治療黑色素瘤，已經幫助醫生挽救了無數癌症患者生命，了卻了James教授的一樁心事。業餘時間，James教授愛好口琴表演，喜歡藍調搖滾，把自己的樂隊起名為Checkpoints樂隊，更厲害的是把自己的車牌號取名為TEXAS CTLA-4，毫無疑問，CTLA-4不論在哪裡，都是James教授的一生摯愛。
本庶佑教授與PD-1
本庶佑（Honjo Tasuku）教授 圖片來自kyotoprize.org
PD-1基因由日本京都大學本庶佑（Honjo Tasuku）教授團隊於1992年通過消減雜交技術首次發現，表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，該基因的活化可能參與經典的程序性細胞死亡，並認為PD-1基因是細胞死亡的誘導者。研究結果發表於1992年的EMBO Journal第11卷。
本庶佑（Honjo Tasuku）教授現任京都大學客座教授，日本學士院會員，美國國家科學院外籍院士。從1996年到2016年期間，小野製藥與本庶佑教授共同申報了8項關於PD-1、PD-L1或PD-L2的專利，成為8項專利的共同擁有者。2014年本庶佑教授在臺灣獲得唐獎接受採訪時，分享了1992年首次發現PD-1基因與nivolumab的批准上市的經歷，說到PD-1基因是當時他的一名研究生Dr. Yasumasa Ishida發現的，起初並沒有想到PD-1抑制劑會成為治療腫瘤的藥物。直到2002年發現PD-L1表達於多個腫瘤時，預測阻斷PD-1通路可能是腫瘤治療的一個方向。堅定了繼續研發的免疫通路抗腫瘤藥物的信心，最終於2014年4月把PD-1抑制劑（nivolumab）變成了可用於臨床治療的藥物。
免疫系統和癌症
用免疫系統對抗疾病並不是什麼新鮮事。在19世紀末期，在美國紐約有一名叫柯里（coley）的外科醫生在臨床工作中發現一件有意思的事：有個患者左面頰部長了一個雞蛋大小的肉瘤，雖然手術切除了兩次，但仍然在左耳後出現約11公分大小，像葡萄串樣的復發腫瘤，並且術後的傷口遲遲不能癒合。更糟糕的是傷口隨後發生了嚴重的丹毒感染（鏈球菌引起），伴隨反覆出現高熱。此時，醫生束手無策，患者非常絕望。但驚奇的事隨後發生了，隨著一次次高熱，肉瘤竟然奇蹟般的縮小，直到消退，四個半月後患者痊癒出院。為什麼患上丹毒卻治癒了肉瘤呢？後來，科學家們發現原來是細菌感染刺激了機體的免疫系統，增強的免疫力而殺滅了腫瘤。這種被稱為“柯里毒素”的療法產生了一定的療效。雖然因受制於毒副反應、療效等原因沒能發展到今天，但此後便翻開了腫瘤免疫治療新篇章。
在上世紀60年代，人們發現了一種叫做T細胞的白細胞。從功能上看，它對免疫系統至關重要——自誕生後，我們體內的T細胞就會慢慢發育，並學會識別身體中的異常。
我們的人體由數十億個細胞構成的，這些細胞含有成千上萬種蛋白質，並且像工蜂一樣負責細胞的各種功能，這些蛋白質分解成稱為肽的小分子，其中一些到達我們細胞的表面，並由稱為MHC或HLA的分子遞呈，這些呈遞在細胞上的肽是獨特的。T細胞成熟後通過T細胞受體或TCR連續掃描這些細胞的表面，TCR像條形碼掃描機， T細胞的掃描功能就是所謂的免疫監視。如果T細胞識別這些肽是正常的，T細胞就會繼續前進掃描其他細胞。
蛋白質是身體的基礎構建分子，有時這些蛋白質會被改變或突變，例如吸菸導致突變，使我們的肺細胞產生異常蛋白質，當這些蛋白質被改變後，有時他們會停止正常運作，甚至發生癌變，這些變異的蛋白質同時分解成更小的部分，以肽的形式在癌細胞表面呈現，這些異常肽會被TCR識別為入侵者，T細胞就會被激活，用武器攻擊消滅侵入細胞，分泌稱為細胞因子的蛋白質和化學物質打孔進入含有入侵有機物的細胞殺死癌細胞。
但有時免疫系統無法完成他的工作，針對癌症的免疫應答可能強度不夠或者癌細胞逃避免疫系統，或者癌細胞群可以建立一個針對我們免疫的防禦網，癌細胞系統中的這些防禦機制可以阻止免疫軍隊進入。
腫瘤或可以削弱和抑制T細胞，例如腫瘤可以在細胞表面表達攻擊分子，綁定T細胞從而抑制T細胞的殺傷活性，這些分子被稱為檢查點，例如，PD-1和CTLA-4。
腫瘤也可分泌蛋白質因子和抑制T細胞攻擊和殺滅癌細胞的細胞因子，也可以把T細胞變成腫瘤的朋友，就像罪犯給警察送禮一樣，讓它們“高抬貴手”。被“買通”的T細胞失活，被稱為調節性T細胞，他們就像是是殺傷性T細胞軍隊的敵人。
當免疫監視功能由於各種原因被消弱時，無法識別和消滅體內的癌細胞，就容易發生腫瘤；如果機體不具備免疫監視功能，人類的腫瘤發病率會大大的提高。
通過激活人體自身免疫攻擊癌症的免疫療法被譽為是攻克癌症的希望！
在多年的努力下，免疫治療領域已經在腫瘤治療領域取得了長足的進步，並在最近幾年取得了前所未有的重大突破，免疫療法被譽為是醫療史上最重要的革命之一。
腫瘤免疫治療在《科學》雜誌2013年十大科學突破中位居首位。2016年~2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學會評選為年度首要進展。
腫瘤免疫治療被認為是近幾年來癌症治療領域最成功的方法之一。
哪些免疫療法值得關注？
免疫治療主要分為兩大類：
- 一種是通過增強免疫系統使他們更強大；
- 另一種是使用藥物，解除腫瘤環境的免疫抑制。
增強免疫系統
1、腫瘤疫苗
治療性腫瘤疫苗通過檢測腫瘤中的突變蛋白來鑑定外來抗原，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發，以達到清除或控制腫瘤的目的。和流感疫苗一樣，癌症疫苗的作用是提醒免疫系統監視危險的入侵者，但是它不是讓免疫系統做好對潛在病原體的攻擊準備，而是幫助關鍵免疫細胞識別已經存在於體內的獨特的癌細胞。
然而癌細胞都已經身經百戰、狡兔三窟、詭計多端了，單憑一個疫苗，要想幹掉它們，談何容易。因此，二三十年過去了，至今仍沒有一個特別成功的治療性腫瘤疫苗出現。唯一的例外是治療前列腺癌的疫苗--Provenge，是FDA首個也是目前唯一一個批准上市的治療性癌症疫苗，開創了腫瘤免疫療法的新時代。
疫苗還沒有在肺癌中表現出顯著的療效，大量的肺癌疫苗臨床試驗還在進行之中。古巴肺癌疫苗Vaxira就是最近國內熱炒的一種疫苗。Vaxira是古巴哈瓦那分子免疫中心研發的一種治療型非小細胞肺癌（NSCLC）疫苗，該藥物在古巴、秘魯、哥倫比亞、委內瑞拉等國上市，用於晚期NSCLC經一線標準治療至少穩定療效後的維持治療。而古巴研發的另一種肺癌疫苗cimavax已經獲得FDA批准，在2017年初在美國進行一二期臨床試驗。詳情可點擊：五年生存率翻倍！兩種新型肺癌疫苗為四期患者帶來生存希望！
2、過繼性T細胞回輸
T細胞是從患者的體內提取，在實驗室培養，引導它們識別癌細胞，甚至修改它們，使T細胞變得更強大，然後這些戰鬥細胞被回輸到患者體內。
經過處理的自體或異體的免疫細胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增強機體的免疫能力，兼顧治療和預防復發的雙重功效。
目前該治療方法也是全球研究的熱點之一，美國各類細胞免疫療法大多處於臨床實驗階段，唯一在2017年獲得批准的是美國諾華公司用於治療白血病的CAR-T療法--Kymriah。此外，相比國內，日本是較早研究細胞療法治療癌症的國家之一，臨床研究和治療案例較多。
對於普通的癌症患者來說，有些技術既遙遠又昂貴，真正能夠獲益的細胞免疫療法有哪些？作為國內專注於癌症患者的診療服務平臺，全球腫瘤醫生網與國內外正規前沿的免疫治療技術對接，下面，Rossy為大家推薦兩種無論從權威性還是價格都相對合理的技術。
一、MTCA-CTL（多靶點複合抗原自體免疫細胞療法）
目前正在中國醫學科學院腫瘤醫院進行二期臨床試驗的多靶點複合抗原肽生物免疫治療技術，是第五代也是全新一代細胞免疫治療技術，可優化DC活化方法，以增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，目前已取得很好的臨床效果，相信將真正的讓癌症患者受益！詳情點擊：國內腫瘤細胞免疫治療方興未艾--新一代MTCA-CTL技術問世！
二、個性化的精準複合細胞免疫療法
日本最新一代個性化的精準複合細胞免疫療法。通過對患者的癌組織進行免疫組織化學染色，以及流式細胞定量檢測分析，判定不同患者具體採用以下哪幾種療法的組合：αβ T細胞療法、樹突細胞疫苗療法、NK細胞療法、 γΔT細胞療法等，相當於個性化定製。有超過2萬名癌症患者的治療經驗。
此外，該技術由日本大學醫院和癌症專科醫院經驗豐富的癌症免疫治療進行接診和治療，臨床統計了肺、胃、大腸，肝、胰、乳，子宮，卵巢的1 198癌病例，約半數以上的患者在治療有效，在治療後癌症縮小，或者再一定期間癌症的發展被抑制。詳情點擊：日本新一代腫瘤個體化定製細胞免疫療法技術介紹！
3、細胞因子
第三種增強的方法是使用稱為細胞因子的刺激因素，細胞因子是有刺激性的蛋白質如白介素2 7 12 和15，能使T細胞迅速增值和變得更強壯。
4、激動劑抗體
第四種增強的方法是使用激動劑抗體，如抗Ox40，抗GITR和抗41BB，以及其他可以使T細胞生長和增強的抗體，這可以使增強的T細胞打敗癌細胞。
解除免疫抑制
第二種免疫治療方法，是制定策略來打擊癌症防禦機制，有中和抑制因子和細胞因子的抗體，如抗IL-10和抗TGF-β和IDO抑制劑。其中一些方法已經被FDA批准，如PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）是當前全世界備受矚目、廣為研究的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統抵禦、抗擊癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質性改善患者總生存期。
如在黑色素瘤患者的臨床試驗中，50%的患者在12個月內死亡，使用PD-1和CTLA-4的的患者70%能存活3年以上，但是這些療法也有一定的副作用，需要臨床醫生密切監監控。
截止目前，已有6種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家上市，包括3種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：
Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）；
Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）；
Cemiplimab-rwlc（Libtayo）；
Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T藥）；
Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥）；
Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I藥）。
在國內上市的分別是Opdivo和keytruda。
結語
腫瘤免疫治療Checkpoint 學說獲得諾貝爾生理學或醫學獎，應該是意料之中的事，只是華人免疫學家陳列平教授在PD-L1研發方面的貢獻，沒有被充分體現，略顯遺憾。
未來的免疫療法將結合不同的方法來實現兩個目標，創造一個訓練有素的細胞軍隊，攻擊癌症和打破癌細胞的免疫防禦，通過自身釋放抗癌抗體來改善免疫療法。但實現這些的前提是要全面瞭解體內的免疫細胞水平和狀態，如體內PD-1、NK、殺傷性T細胞等免疫水平，從而掌握體內的免疫儲備及反應情況，在此基礎上，制定免疫治療的種類和方案。
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