近年來隨著微生態學的發展，微生態製劑的使用日益受到人們的關注，在許多疾病尤其是胃腸道疾病中廣泛應用。微生態製劑包括活菌製劑益生菌（如乳桿菌、雙歧桿菌、不致病的酵母菌等）和益生元。雖然許多研究認為益生菌對多種疾病治療有效，然而僅有少部分研究是進行了嚴格設計，採用RCT方法完成的。而且在小兒方面的研究也相對較少。益生菌在小兒胃腸疾病中的應用療效如何，越來越受到兒科臨床醫師的關注。因此，筆者檢索了MEDLINE、EMBASE、Cochrane laboratory 數據庫至2018年10月獲取發表的關於益生菌治療小兒胃腸疾病的系統評價及RCT，用循證醫學文獻評價的方法對其療效進行科學的評價。
一
預防急性感染性腹瀉
檢索到已發表的8項RCT研究關於預防兒童急性感染性腹瀉的療效，其中5項與益生菌療效相關，2項與益生元的應用相關。
1. 益生菌應用的研究
第1項RCT（A）在一個多中心研究中評價了LGG在學齡前兒童中的作用。參與試驗的健康兒童每天至少攝入200ml含有乳桿菌5×1010CFU/ml牛奶，並持續30周，評價兒童腹瀉發生率及腹瀉的嚴重程度，其結果顯示使用益生菌組與對照組在出現腹瀉的頻率或嚴重性方面差異無統計學意義。
第2項RCT（B）納入了971例4～6月齡的健康嬰兒，一組採用富含短雙歧桿菌C50株（B.breve C50）和嗜熱鏈球菌065（Streptococcus thermophilus 065）的配方，對照組採用不含微生態的配方奶，共餵養5個月，評估了兩組急性腹瀉的發病情況。結果發現，雖然在腹瀉的發病率和腹瀉持續時間及因腹瀉而住院的次數上，使用益生菌組和對照組沒有明顯差異，但前者腹瀉症狀要輕微一些，較少出現脫水病例，需要醫療會診率低，且需要服用口服補液鹽和改變餵養配方的兒童均少於後者。
第3項RCT（C）納入118名3～24月齡的健康兒童，比較了兩種不同濃度（1×107CFU/g和1×106CFU/g）的含乳雙歧桿菌Bb12株和嗜熱鏈球菌的配方。研究採用不同濃度的含乳雙歧桿菌Bb12株和嗜熱鏈球菌的配方，結果顯示在兒童腹瀉發病率、生長狀況及其他健康狀況方面不同濃度組之間均無顯著性差異，而與空白對照組相比，使用益生菌後兒童的抗生素使用頻率降低。
第4項RCT（D）比較了兩種益生菌即乳雙歧桿菌Bb12株和羅伊氏乳桿菌（L.reuteri）預防兒童感染性疾病的效果，濃度為1×107CFU/g。試驗納入了201例4～10月齡的嬰兒，隨機分配到以上兩種配方之一或作為空白對照的標準配方組中。研究發現在腹瀉出現的次數及持續天數方面，兩種益生菌的效果都優於標準配方。
2. 益生元應用的研究
第1項研究中進行了兩個RCT。研究在胃腸道疾病負擔較重的貧困社區中進行，分別根據飲食中是否添加果糖、是否加鋅進行分組，評價其對腹瀉發病率的影響。結果發現食物中添加益生元（包括鋅）對兒童腹瀉發病率和醫療資源的使用等無明顯影響。
第2項研究評價了含有益生菌和益生元的乳製品對兒童腹瀉發病率的影響，共納入496例1～3歲的幼兒，對研究對象的腹瀉頻率進行分析後，發現含有益生元和益生菌的乳製品可減少20%的兒童腹瀉天數（C）。
目前，很多研究發現微生態製劑在兒童中使用安全，一個研究利用不良反應的監測系統監測了0～18歲兒童（2008～2013年）使用益生菌和合生元的不良反應，結果顯示沒有發現明顯的副作用報道，且耐受性好，但在預防兒童腹瀉發病方面各研究結果均不一致，尚無充分的證據表明微生態製劑在預防兒童急性感染性腹瀉方面有效，因此需進一步研究。
二
治療急性感染性腹瀉
感染性腹瀉是兒童常見疾病，在發展中國家5歲以下的兒童中每年有240萬～330萬死於感染性腹瀉。治療主要包括補液治療、對症支持治療及合理使用抗生素。益生菌能調節腸道菌群的組成，拮抗腸道致病菌，近年微生態製劑被廣泛用於治療兒童急性感染性腹瀉。共有4項Meta分析評價了益生菌治療小兒急性腹瀉的療效。
第1項Meta分析包括8個RCT，將益生菌與安慰劑進行比較，包括了1～48個月的急性感染性腹瀉住院及門診患兒731例。使用的益生菌為LGG及布拉氏酵母菌、羅伊氏乳桿菌。研究發現使用益生菌與安慰劑相比能降低腹瀉持續超過3天的危險，RR=0.43，95%CI：0.34～0.53，NNT=4（即使用益生菌治療4例急性感染性腹瀉的患兒能防止1例持續時間超過3天腹瀉的發生）。其中有4項RCT對輪狀病毒腹瀉進行了亞組分析，共包括297例患兒，研究發現乳桿菌GG株及羅伊氏乳桿菌與使用安慰劑相比能降低腹瀉持續時間，平均減少時間為24.8h，95%CI：31.8～17.9h。
第2項Meta分析包括了9個RCT，共納入765例急性感染性腹瀉患兒，使用多種乳酸菌（乳桿菌GG株、羅伊氏乳桿菌、嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌）。研究發現益生菌與安慰劑相比能減少腹瀉持續時間16.8h，95%CI：7.2～28.8h。分析顯示益生菌的劑量＞1011CFU/48h可能是最有效的劑量。使用益生菌沒有明顯的不良反應。
第3項Meta分析包括了23個RCT共1449例年齡＜18歲的急性感染性腹瀉患兒，除2個RCT使用布拉氏酵母菌外，其餘都使用乳桿菌GG。總的結果顯示，益生菌與安慰劑相比能降低腹瀉持續3天的危險性，RR=0.66，95% CI：0.55～0.77，減少腹瀉持續時間30.5h，95%CI：18.5～42.5h。
第4項Meta分析評價了布拉氏酵母菌治療兒童急性感染性腹瀉的效果，共納入5個RCT，包含619例2月齡至12歲的患兒（布拉氏酵母菌治療組310例，對照組309例）。結果發現，與空白對照組相比使用布拉氏酵母菌可明顯縮短腹瀉的持續時間。
還有2項隨機對照研究與益生元相關。第1項研究是多中心研究，評價了多種不消化碳水化合物（NDC）的混合物治療兒童急性感染性腹瀉的效果及安全性。NDC包括了大豆多糖、α-纖維素、阿拉伯膠、果糖寡聚體、菊粉及抗性澱粉等。研究納入144例1～36月齡的腹瀉患兒。結果發現，使用這些益生元的試驗組與對照組相比，48h平均糞便量、腹瀉持續時間、住院時間及臨時靜脈補液之間差異無統計學意義（C）。
第2項試驗研究了含有鼠李糖乳桿菌（L.rhamnosus）LMG P-22799株、菊粉、膳食纖維及鋅、鐵加量的嬰兒配方治療兒童急性腹瀉的效果，共納入58例3～12月齡的腹瀉患兒。病原學檢查以輪狀病毒最多見（76%）。結果發現，空白對照組腹瀉持續時間約為2.45天，而使用該類益生元的試驗組腹瀉持續時間則明顯減少1.63天，未見明顯不良反應。但試驗尚無法確定治療效果是製劑間的聯合作用還是各製劑的單獨作用。
目前證據表明，益生菌可有效縮短急性感染性腹瀉的病程，尤其是嬰兒及年齡較小的兒童，其中，乳桿菌GG株是最有效的微生態製劑，有效劑量為＞1010CFU，在疾病的早期使用更有效，而且沒有明顯的不良反應。但仍無充分證據表明益生元在治療急性感染性腹瀉方面有效，有待進一步研究。
三
治療遷延性腹瀉
世界衛生組織（WHO）將遷延性腹瀉（persistent diarrhoea，PD）定義為由感染開始的持續時間超過14天的腹瀉。目前檢索到2個隨機對照研究。第1項研究評估了乳桿菌屬和布拉氏酵母菌治療兒童PD的效果，共納入89例6～24月齡門診和住院兒童。治療菌株包括乾酪乳桿菌（L.casei）、嗜酸乳桿菌及布拉氏酵母菌。40%患兒糞便中分離出腸道病原，其中27%是輪狀病毒。研究發現與對照組相比，使用乳桿菌屬和布拉氏酵母菌明顯減少了患者的大便次數和腹瀉持續時間，同時也減少了嘔吐症狀，而在治療輪狀病毒感染方面差異無統計學意義。
第2項研究評價了乳桿菌GG株治療兒童PD的效果，共納入235例住院患兒，菌株用量為每天2次6×107CFU。38.3%的患者糞便培養陽性，以大腸桿菌最常見，其次是志賀桿菌和艱難梭菌。研究發現，空白對照組的腹瀉平均持續天數約為9.2天，而微生態治療組的腹瀉平均持續天數則明顯降低至5.3天，後者平均住院天數也明顯減少（B）。
以上2項研究都是在印度兒童中開展的。研究結果表明，益生菌包括乳桿菌屬和布拉氏酵母菌在治療PD方面能減少大便次數和腹瀉持續時間，並能緩解部分症狀。不過目前關於益生菌在這方面作用的研究有限，主要限於個別地區人群，所以尚需多中心、大規模的臨床試驗進一步說明益生菌在治療PD方面的應用前景。
未完待續……
01 微生態製劑防治抗生素和醫院相關性腹瀉
02 微生態製劑預防壞死性小腸結腸炎
03 微生態製劑預防壞死性小腸結腸炎
04 微生態製劑治療消化道疾病
05 微生態製劑治療慢性腎臟疾病
內容摘自：《兒童腸道菌群——基礎與臨床》
武慶斌 鄭躍傑 黃永坤 主編
《兒童腸道菌群——基礎與臨床》分3篇26章，第一篇為腸道菌群的基礎，主要介紹小兒消化道的解剖生理特點、腸道菌群的形成和組成等，共7章；第二篇為益生菌藥物，主要介紹幾種主要的益生菌藥物的藥理學及臨床應用安全性，共8章；第三篇為腸道菌群與臨床，主要介紹腸道菌群在腹瀉、炎性腸病等疾病的研究進展和應用，共11章。本書是對近十年腸道菌群基礎研究和微生態製劑臨床應用研究進展的總結，對新的研究熱點，如腸道菌群與宿主相互作用、益生菌及糞菌移植等做了更為系統、詳盡的闡述。內容新穎、實用性強，可作為從事微生態領域的科研人員和各級醫務人員的參考書，尤其適合兒科醫務人員參考使用。
科學出版社賽醫學（sci_med）
科學出版社醫藥衛生分社訂閱號
