Science：严重冠状病毒病变（COVID-19）的细胞因子释放综合征
从关节炎和癌症患者的细胞治疗中得到的经验是否可以扩展至严重COVID-19患者？
Moore BJB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Apr 17]. Science. 2020;eabb8925. doi:10.1126/science.abb8925
2019年12月，中国武汉出现了一种新的冠状病毒，严重急性呼吸综合征-冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome–coronavirus 2，SARS-CoV-2）。继SARS冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）后，冠状病毒病变2019（coronavirus disease 2019，COVID-19）是第三个导致人类急性呼吸病变的冠状病毒。WHO在2020年3月定义为大流行，对全球的公共经济和卫生产生影响。病变迅速进展，严重病例表现为发热和肺炎，导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），发生率占COVID-19病例的20%。这使我们想起细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）相关的ARDS，以及SARS-CoV、MERS-CoV患者和接受新研制的T细胞治疗的白血病患者等出现的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）。根据经验，需要紧急抑制CRS的治疗，如妥昔单抗（tocilizumab）已经进入治疗COVID-19的临床试验。
SARS-CoV-2是一种β冠状病毒，与SARS-CoV相近。两种病毒都利用血管紧张素转换酶相关羧肽酶（angiotensin-converting enzyme–related carboxypeptidase，ACE2）受体进入细胞。COVID-19感染的一个主要特征是淋巴细胞减少，与临床病情严重程度相关。SARS-CoV高效地感染人类单核细胞和树突细胞，而MERS-CoV通过二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4)感染单核细胞和T细胞。SARS-CoV-2可能也感染树突细胞。树突细胞功能不全导致T细胞的活化缺陷，凋亡和耗竭，进而促发了COVID-19的免疫病理学。但淋巴细胞减少作为COVID-19预后差的生物标记物是非特异性的，因为淋巴细胞减少也是2009甲型流感患者死亡的生物标记物。
细胞因子释放综合征（CRS）是SARS-CoV和MERS-CoV感染患者发生并发症的主要原因。血浆细胞因子IL-6和其他细胞因子水平升高是严重MERS- CoV感染的主要标志。CRS在COVID-19患者中常见，血浆IL-6水平升高与呼吸衰竭、ARDS和预后差相关。IL-6驱动的血浆C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高也是严重β冠状病毒感染的生物标记物。
β冠状病毒感染单核细胞、巨噬细胞和树突细胞，导致其活化，分泌IL-6和其他细胞因子。IL-6有明显的促炎效应（图）。IL-6通过两个主要通路发挥作用，经典cis信号通路或跨信号（trans signaling）通路。在cis信号通路，IL-6与膜上的IL-6受体结合，与gp130形成复合物，通过JAKs (Janus激酶) 和信号转导和转录活化子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)介导下游信号转导。膜结合gp130广泛表达，而mIL-6R的表达仅限于免疫细胞。Cis信号通路的活化对获得性免疫（B和T细胞）和固有免疫系统（中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞）产生多种效应，促进CRS的发生。
在跨信号通路，循环中高浓度的IL-6与可溶性IL-6R结合，与gp130二聚体形成复合体，位于所有细胞表面。结果IL-6–sIL-6R–JAK-STAT3信号通路在不表达mIL-6R的细胞如内皮细胞内激活。
内皮细胞内的“细胞因子风暴”，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein–1，MCP-1）、IL-8和IL-6的分泌，以及E-cadherin表达下调。VEGF以及E-cadherin表达下调促进血管通透性增加和渗漏，参与了低血压的病理生理学和ARDS的肺功能不全。
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（sHLH）是以CRS、血细胞减少和多器官衰竭为特征的过度严重反应综合征。在成人，sHLH常由严重病毒感染促发，在白血病患者接受新研制的T细胞疗法后也可以出现。除了血浆细胞因子水平升高外，高浓度的铁蛋白也是sHLH的特征。表达CD163的巨噬细胞在网状内皮细胞铁信号通路起作用，是铁蛋白的来源，因此sHLH也称为巨噬细胞活化综合征。一项关于COVID-19患者的回顾性研究发现：死亡患者的铁蛋白和IL-6水平显著升高。
接受嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞治疗的患者可能发生CRS和sHLH。这种疗法是表达CAR分子的T细胞识别肿瘤细胞上的抗原。当T细胞移植回患者体内后，这些新的T细胞靶向肿瘤细胞，因此活化免疫清除能力。Emily Whitehead是在2012年第一个接受CD-19靶向CAR T治疗儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的患者，发生了严重的CRS和sHLH，出现了ARDS、多器官衰竭和低血压，对激素等常规治疗无效。因为患者体内IL-6水平升高，她经验性接受了妥昔单抗，一种IL-6R拮抗药，FDA批准用于风湿性疾病如青年特发性关节炎。她在CAR T治疗的第7天接受了一剂妥昔单抗，发热在数小时内缓解，也撤除了血管收缩药和呼吸机，ARDS缓解。因此，FDA目前批准妥昔单抗用于治疗CAR T相关的CRS。目前在数百例患者应用后显示疗效确切，不良反应轻微。
IL-6–IL-6R拮抗药治疗CRS以及sHLH的疗效显示了IL-6信号通路在细胞因子驱动的过度炎症反应综合征病理生理学的中心作用。考虑与CRS和sHLH样血清细胞因子升高相似，严重COVID-19患者可能也受益于IL-6通路的抑制。中国一项21例COVID-19患者的初步研究结果令人鼓舞。在接受妥昔单抗第一天内发热消退，75%的患者氧需求下降。
目前世界上正在进行IL-6 和IL-6R拮抗药治疗合并严重呼吸并发症COVID-19患者的对照研究。一个待解决的问题是IL-6 和IL-6R拮抗药是否有差异。IL-6R抑制剂即可以抑制cis信号通路，也可以抑制跨信号通路。在跨信号通路中，IL-6与免疫细胞上的mIL-6R结合，和T辅助细胞（TH17）上的gp130形成复合体，影响下游参与ARDS的T细胞通路。而IL-6抑制药仅抑制cis通路。IL-6拮抗药的近期作用是减轻COVID-19严重患者对高级治疗的需求。长期目标是关注抗病毒和疫苗的发展，预防或减轻感染。
考虑要减轻COVID-19的全球流行的紧迫，目前有很多告诫。对于脓毒症相关ARDS，经常给与糖皮质激素。但是激素用于SARS和MERS没有改善预后，导致病毒清除延迟。因此目前感染专家和WHO建议避免对COVID-19患者全身应用激素。通过IL-6拮抗药抑制炎症反应理论上的一个可能性是病毒清除延迟。但是，封闭IL-6导致血清IL-10的迅速下降，后者是巨噬细胞分泌的一种免疫抑制性细胞因子，因此可能既减少对病毒清除延迟的顾虑。而且，一剂或两剂IL-6拮抗药不可能导致并发症，如真菌感染，或颌骨坏死，后者是类风湿关节炎患者长期应用后出现的。需要注意的是，妥昔单抗是批准用于风湿性疾病，然后是接受CAR T出现CRS的患者，目前准备用于COVID-19的大流行。IL-6导向的治疗将来可能用于其他病毒如流感和埃博拉病毒。
