前幾期我們有簡單談到腫瘤的免疫及其逃脫機制，實際上來說這只是屬於生物治療（Biotherapy）的一部分，而後者是一個廣泛的概念，涉及一切應用生物大分子進行治療的方法。而生物治療在腫瘤領域的應用，使得患者多了一種治療手段。這是一種新興的、具有顯著療效的腫瘤治療模式，經過不斷探索，其安全有效、不良反應小等優點已逐漸被廣大醫務工作者和患者接受，成為繼手術、放療、化療腫瘤治療三大法寶之後的第四種新型腫瘤治療模式。目前總體上生物治療主要包括腫瘤免疫治療和基因治療，而腫瘤免疫治療下主要包括腫瘤疫苗、免疫調節劑、過繼性細胞免疫治療、免疫結合點阻斷治療四大類。這期我們來簡單談一談腫瘤免疫治療下的——腫瘤疫苗 作者：Riza Eraw1 Eleanor Edward1 林亮2
單位：1中山大學中山醫學院腫瘤研究中心 2中山大學腫瘤防治中心
腫瘤疫苗與腫瘤免疫治療
腫瘤疫苗是指利用腫瘤抗原，通過主動免疫方式誘導機體產生特異性抗腫瘤效應,激發機體自身的免疫保護機制,達到治療腫瘤或預防復發的作用，屬於主動免疫治療範疇。根據腫瘤抗原組分和性質的不同，腫瘤疫苗可分為以細胞為載體的腫瘤疫苗、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗（DNA疫苗）、抗獨特型疫苗和異種疫苗等。
而根據腫瘤疫苗的用途可以將其分為兩類：一類是預防性腫瘤疫苗，可以通過接種此類疫苗減少或消除腫瘤發生的幾率；另一類是治療性腫瘤疫苗，其主要以腫瘤抗原為基礎，用於放化療或手術切除後的輔助治療。此外，根據腫瘤疫苗的來源又可將其分為腫瘤細胞疫苗、樹突狀細胞（DC）疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗、CTL表位疫苗、靶向腫瘤新生血管疫苗等。當然，這只是目前傳統常見的分類方法。
實際上，在腫瘤生物治療領域發展日益迅速，就在去年的2019美國ASCO大會盛宴上，就有三項mRNA疫苗、兩項多肽癌症疫苗、兩項DC疫苗、兩項基因疫苗的研究報告，引起廣泛關注。又例如剛剛於4月13日發表於《Acta Biomater》上的綜述從納米角度闡述了納米技術作為CAR-T療法的研究情況[1]。新技術的出現不斷給這個領域帶來挑戰與機遇，因而傳統理論和方法也在一次又一次的認識中不斷更新，實際上腫瘤疫苗與免疫治療中的其他治療都是是緊密結合、相互交叉，並沒有絕對的分離，在一種技術的發展中必然摻雜有另一技術的成分。
分類
01 腫瘤細胞為載體的腫瘤疫苗
原始的腫瘤細胞疫苗往往不能誘導很強的免疫應答。為改變這不足，目前大部分都採用分子修飾技術改變腫瘤細胞的免疫特性或遺傳背景，以提高其免疫原性，誘導更強的免疫應答，常見的有MHC分子轉基因腫瘤疫苗、共刺激分子轉基因的腫瘤疫苗、細胞因子轉基因的腫瘤疫苗、多因素修飾的腫瘤疫苗。然而由於其本身具有免疫原性差、有致瘤可能等侷限，單純的傳統腫瘤細胞疫苗目前大部分已被DC療法、CAR-T、PD-1/L等新療法進行取代或改良。
02 樹突細胞（DC）腫瘤疫苗
目前大部分 DC 疫苗都是從患者體內分離 DC 細胞或 DC 單核前體細胞通過體外負載腫瘤抗原（DC/腫瘤融合細胞），再回輸給患者。基於其強大的識別、加工、呈遞及T細胞的致敏、激活能力，DC細胞在腫瘤的免疫中發揮有極其重要的作用。近年來，DC 免疫治療已經從一種簡單的體外疫苗培養，發展到更高級的直接在體內針對目標抗原激活特異的 DC 亞群[2]。經過不斷的修飾和改良，DC療法在臨床研究中取得了突破性的進展，並已成為腫瘤免疫治療領域的研究熱點[3]。
03 CAR-T
CAR-T，即Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體T細胞療法），是幾年來一種比較新式的腫瘤免疫療法，並不是真正意義上的疫苗範疇。CAR-T簡單來說就是從患者體內提取出T細胞，通過基因工程技術，人工改造腫瘤患者的T細胞，在體外大量培養後生成腫瘤特異性CAR-T細胞，再將其回輸入患者體內用以攻擊癌細胞，而所謂基因修飾技術，即將帶有特異性抗原識別結構域及T細胞激活信號的遺傳物質轉入T細胞，使T細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而被激活，與DC相比更加高效與精準[4]。然而，冰凍三尺非一日之寒，腫瘤細胞疫苗的成功也並非一蹴而就，回顧細胞免疫治療LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK， TILs等先後登上而又退出舞臺，幾經沉浮才換來了今天的成就。
04 蛋白/多肽疫苗
多肽疫苗是通過激活患者自身的免疫系統,利用腫瘤抗原肽誘導機體產生相應的體液免疫和細胞免疫反應,增強機體的抗癌能力,阻止腫瘤的生長、擴散和復發,以達到清除或控制腫瘤的目的[5]。腫瘤抗原進入細胞後，需要抗原遞呈細胞(APC)能夠識別並攝取外源抗原，進而啟動免疫抗腫瘤機制[6]。在2019 ASCO大會上，基於新抗原的多肽疫苗的臨床療效表明新抗原疫苗能夠激活T細胞進而殺傷腫瘤細胞。最近，《Cancer Immunol Immunother》發表的一項雙盲、安慰劑對照和隨機II期研究表明，混合多肽疫苗組合多烯紫杉醇和地塞米松治療在去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）研究表明雖然無進展和總生存（OS）在組間沒有差異，但20種混合多肽（KRM-20）是安全的，而且帶來CRPC患者中與對照組相比具有相似的PSA減少、HLA匹配的特異性多肽CTL和lgG響應增加的好處[7]。
05 核酸疫苗
核酸疫苗常用皮膚、肌肉、靜脈接種重組DNA[8]，一般認為, 含抗原基因的核酸疫苗被導入宿主骨骼肌細胞或皮膚細胞後, 可在細胞內表達相應的蛋白質抗原, 經加工後形成的多肽抗原可與宿主細胞MHC I類和Ⅱ類分子結合, 並被提呈給宿主的免疫識別系統, 從而可引起特異性體液和細胞免疫應答。目前這類疫苗真在取得快速的發展，前不久的4月4日發表在《Curr Opin Immunol》指出DNA疫苗是處在發展的黃金期，新的DNA傳遞的改進包括噴射傳遞，基因槍傳遞以及先進的電穿孔（EP）與其他先進技術相結合都在核酸疫苗中發揮重要作用[9]。而mRNA疫苗作為一種新的核酸疫苗，與DNA相比具有更有安全、有效、低成本[10]的特點，具有強勁的發展勢頭和廣闊的前景。
安全性問題
雖然目前腫瘤疫苗的研究得到快速發展，研究成果層出不窮，但相比與傳統的治療來說仍然處於起步階段，不像傳統的放療、化療，其安全性仍然需要進一步的論證，有許多機制仍然需要進一步的探索，而每年的ASCO大會公佈的結果更多的是具有引領性意義，在真正應用和臨床推廣上仍然有一段路要走。例如在CAR-T剛興起時，其並非完美無瑕，其所帶來的副作用包括細胞因子紊亂、發熱、心臟、神經毒性等都是不可忽略的缺陷。而今天，改良版的CAR-T療法已經已經取得了很大的進展，在儘可能保持療效的基礎上保證治療的安全性。因此有理由相信，在不久的將來，隨著新技術的不斷出現，腫瘤疫苗會取得更加矚目的成就，同時也可能會對我們現有的認知帶來挑戰，也期待有更多的新成果出現。
參考文獻
[i] Nanotechnology and Immunoengineering: How nanotechnology can boost CAR-T therapy. Acta Biomater. 2020 Apr 13. pii: S1742-7061(20)30212-9. doi: 10.1016/j.actbio.2020.04.015.
[ii] 王建莉,路小超,封賀,趙同軍.樹突狀細胞與腫瘤免疫系統相互作用研究進展[J].生命科學,2020,32(02):188-194
[iii] Targeting Toll-like receptor 3 in dendritic cells for cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2020 Apr 7:1-10. doi: 10.1080/14712598.2020.1749260.
[iv] Engineering CAR-T cells. Biomark Res. 2017 Jun 24;5:22. doi: 10.1186/s40364-017-0102-y. eCollection 2017.
[v] Cancer immunotherapy targeting neoantigens. Semin Immunol. 2016 Feb;28(1):22-7. doi: 10.1016/j.smim.2015.11.002. Epub 2015 Nov 30.
[vi] 萬巖巖,鍾靜靜,高寧寧,劉宇,黃馨萍,劉兵,王竹林,靳廣毅,刁昱文.腫瘤多肽疫苗研究進展[J].動物醫學進展,2015,36(02):101-105.
[vii] Mixed 20-peptide cancer vaccine in combination with docetaxel and dexamethasone for castration-resistant prostate cancer: a randomized phase II trial. Cancer Immunol Immunother. 2020 Feb 5. doi: 10.1007/s00262-020-02498-8.
[viii] 薛振偉,周小林.腫瘤核酸疫苗研究進展[J].中國疫苗和免疫,2010,16(02):183-186.
[ix] DNA vaccines: prime time is now. Curr Opin Immunol. 2020 Apr 4;65:21-27. doi: 10.1016/j.coi.2020.01.006.
[x] mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr; 17(4): 261–279.
