▶ 君實生物發力對免疫治療有較好響應、國人高發、臨床急需的瘤種，制定了“小適應症+大適應症”齊頭並進的PD-1臨床策略。
▶ Ⅲ期臨床試驗拿下適應症不是終點，君實生物在 Ⅲ期臨床設計中納入了全外顯子和RNA測序，通過轉化醫學研究找到患者人群裡不同的治病機制，找出造成免疫逃逸的抑制機制。通過後續合理的臨床方案設計解決問題，來指引未來產品開發和聯合治療的方向。
▶ 聯合用藥必須符合疾病發展規律，是以機制為主導的聯合。君實從機制出發，尋找能夠與PD-1聯用可產生很好互補作用的藥物，通過“松剎車”、“踩油門”、“潤滑油”，不斷提升腫瘤免疫治療的療效。
整理 | 毛冬蕾
現下，抗PD-1單克隆抗體國內臨床研究賽道競爭激烈已成為業內共識。患者招募難、適應症同質化等挑戰日益凸顯。據君實生物提供的資料，國內有44項肺癌臨床試驗正在開展（Ⅲ期32項）、肝癌臨床試驗22項（Ⅲ期13項）、尿路上皮癌臨床試驗66項（Ⅲ期3項）、鼻咽癌臨床試驗的10項（Ⅲ期3項）、胃癌24項（2017年的數據，Ⅲ期8項）。
不過，君實生物的特瑞普利單抗在這一領域的研發佈局，或許能為致力於腫瘤免疫療法的創新型公司帶來啟示。
以藥物和疾病機制為科學基礎，君實生物發力臨床急需、國人高發的瘤種，制定了“小適應症+大適應症”齊頭並進的PD-1臨床策略，同時還兼顧對受益人群精準定位與耐藥人群抑制機制的探索性研究，開發在免疫治療中起到油門/剎車/潤滑油功能的新靶點藥物，如“全球新”抗BTLA單抗、抗TIGIT單抗、IL-21融合蛋白等，不斷提升免疫治療的有效性。
隨著君實生物2019年年報的公佈，以及3月30日晚間，上海證券交易所科創板顯示君實生物的IPO申請已正式得到上市委會議通過，我們看到2019年是君實生物銳意進取的一年。
“得益於特瑞普利單抗上市後的銷量，2019年公司實現收入7.75億元。我們有好的起步，但想在市場中生存，需要長遠豐富的研發管線。我們將持續加大研發投入，推進關鍵臨床試驗，啟動更多聯合開發，將研發管線擴展至小分子藥物及ADC。”君實生物首席執行官李寧說。根據去年年報，君實生物的研發開支達9.46億元，同比增加75.8%。
李寧博士告訴《研發客》，中國患者對療效高、安全性好的藥物需求大，這是君實生物不斷做好藥的動力。除了抗腫瘤藥物，這家公司還聚焦在自身免疫性疾病、代謝疾病等、神經系統疾病領域。在疫情期間，利用自有的抗體平臺，聯合中科院微生物所“火速”開發抗感染的中和抗體直擊新冠病毒，豐富的產品線正慢慢搭建。
日前，《研發客》專訪了君實生物副總經理姚盛博士，他圍繞特瑞普利單抗研發策略進行了介紹。
當得知我要採訪姚盛博士，李寧博士對我說：“姚盛博士是全球免疫療法先驅陳列平教授最優秀、最喜愛的學生之一。作為負責君實生物全球轉化醫學的科學家，姚盛博士能理論聯繫實際，將實驗室到臨床之間的轉化工作很好地實現，他的學術造詣和國際視野令人欽佩，他為君實生物的整體發展做出了卓越的貢獻。”
姚盛博士
君實生物副總經理
特色試驗方案設計及“小適應症+大適應症”
問：姚博士，您好！特瑞普利單抗在中國開展了多項關鍵註冊臨床研究。能否介紹這些研究在適應症佈局方面的考慮？
姚盛博士：截至目前，特瑞普利單抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、食管癌、腎癌、胃癌領域共開展了14項註冊臨床研究。從整體看，其適應症佈局是基於“小適應症+大適應症”齊頭並進的臨床策略，同時從發病機制著手，關注對免疫治療有較好響應、國人高發、臨床急需的瘤種。
特瑞普利單抗主要臨床研究進展
其中，“小適應症”針對中國特有的高發癌種，如鼻咽癌、胃腸腫瘤；“大適應症”則著重發病率高的大癌種，如肺癌和肝癌。特瑞普利單抗治療鼻咽癌有兩項註冊臨床試驗，其中二線治療將於近期申報上市，一線治療的國際多中心臨床試驗已完成患者入組；尿路上皮癌臨近申報上市；而大癌種中僅肺癌就有4個註冊臨床試驗正在開展，食管癌、三陰乳腺癌、肝癌等在進行Ⅲ期臨床研究。
其實，小適應症往往存在非常大的未被滿足的臨床需要，且多個小適應症疊加的病患數量相當於一個大適應症。以我們佈局的黑色素瘤、鼻咽癌和尿路上皮癌為例，每年累加新發超過15萬患者，而“重磅”適應症肺癌每年在中國新發雖有70多萬，但其中從PD-1單抗獲益且處於四期的患者僅有20萬。
廣譜抗癌的特點讓PD-1單抗覆蓋更廣泛的適應症成為大趨勢。之後，廠家會向中小適應症發展。當我們與十多家藥廠集中在肺癌領域競爭時，小適應症給了我們獨特的機會，率先引領產品上市。兩者兼顧，齊頭並進，才能始終保持在PD-1企業中佈局最廣、進展較快的第一梯隊位置。
問：小適應症的瘤種繁多，君實生物如何挑選重點開發的“小適應症”？
姚盛：遵循發病機制是我們開展臨床研究的科學基礎。例如，選擇鼻咽癌和尿路上皮癌，是看重它們在臨床上的早期指徵。鼻咽癌是我國華南地區和東南亞國家特有的，但長期不被海外重視,而尿路上皮癌是泌尿系統的常見腫瘤。這兩個瘤種都在我們的I期爬坡研究中，顯示出對免疫治療敏感的特徵。
比如，鼻咽癌整體的浸潤淋巴細胞和PD-1的配體表達在所有實體瘤中是最高的，因為它的發生與EBV長期慢性感染相關，是一個病毒介導的成瘤過程，從而導致鼻咽癌實體瘤的免疫源性強，很可能對免疫治療產生響應。這些響應都在我們後續開展的Ⅱ/Ⅲ期試驗中得到驗證。
剛結束的ASCO GU上（泌尿生殖系統腫瘤研討會），尿路上皮癌二線治療首次公佈臨床入組結束後的完整分析數據，特瑞普利單抗的表現不亞於同類藥物甚至更為出色，且無論患者的PD-L1表達狀態如何，治療均有獲益。
問：對大適應症，大家都希望佔有一席之地。君實生物如何在這種情況下脫穎而出？
姚盛：以大適應症肺癌為例。2018年預計的國內肺癌新發病患者為78萬，預計這個數字到2025年將超過100萬。其中，1～3期肺癌患者佔了一半，剩下的患者中一半是常見的EGFR突變及ALK融合突變的患者，他們都不適合免疫治療。也就是說，肺癌中只有20多萬患者可能受益於免疫治療。同時，在可能受益的人群中，也存在不同亞型，15%為小細胞肺癌，85％非小細胞肺癌（NSCLC），NSCLC還可繼續細分。
我們先後設計並開展了4個不同的關鍵註冊研究，其中有針對傳統亞型，如佔比10%的“廣泛期非小細胞肺癌”人群研究，還有針對非小細胞肺癌中EGFR-TKI治療失敗、EGFR突變陽性人群的國內乃至全球領先的Ⅲ期臨床試驗。
亞洲NSCLC患者中約有50%的人群發現EGFR敏感突變，其中EGFR-TKI進展的中國患者每年新發將近20萬，只是長期以來因歐美NSCLC EGFR突變發生率低未受到海外藥廠重視。並且，過往研究發現這一人群對PD-1單藥不敏感。也有PD-L1和EGFR-TKI的聯合試驗，出現間質性肺炎的聯合毒性非常大。不過，基於一項我們的Ⅱ期試驗及早期研究，發現當PD-1/PD-L1抑制劑序貫其他EGFR-TKI時，未觀察到嚴重免疫相關不良事件，且患者經過適當化療，也變得對免疫治療敏感。去年該Ⅱ期臨床研究在WCLC大會上以口頭彙報形式發表，聯合治療顯示出了有前景的療效和良好的安全性。
因此，將肺癌這樣的大適應症細分以後會發現，當中還是有很多機會可以讓我們發揮出“獨家”優勢。同時，在同一個瘤種下進行多個註冊臨床有利於優化、整合研究資源，精簡研發費用。
有何秘訣保持在第一梯隊？
問：從臨床進度上看，特瑞普利單抗的關鍵註冊臨床試驗處於國內第一梯隊。做到第一梯隊有哪些關鍵因素？
姚盛：保持在第一梯隊有幾個因素——臨床試驗設計、拓展和註冊臨床試驗療效很關鍵。試驗運行上要保證高質量，同時要有前瞻性，能夠通過Ⅲ期研究找到新的臨床開發策略，看到以後整個治療發展的方向。
目前，PD-1單藥或聯合治療，受益的末線病人大約只有20%的有效率。即使跟化療一線聯合，一開始的有效率可能達到50%。但一年以後長期受益的病人只能維持在20%~30%。這意味著什麼？意味著有一定數量地患者在PD-1治療後會發生耐藥，出現疾病進展。
因此，我們開展臨床研究的同時也非常注重轉化醫學研究。不但要找出哪類人群對免疫治療、聯合治療有反應，也要關注“無效患者”的細分研究，比如對治療出現副反應，或開始有效果但後來發生耐藥的患者。
我們在所有的Ⅲ期臨床設計中納入了全外顯子（WES）和轉錄組測序（RNA-Sequence），這在同行中是比較少見的。按照方案，需要在前期取大量的腫瘤樣本用於生物標記物分析。很多病人的腫瘤不容易進行活檢，沒有檢測出足夠多的生物標記物，會給入組帶來一定難度。儘管一定程度上會影響試驗速度，但從長遠來看，Ⅲ期臨床基本不會重複再做，收集病人、尤其是無效人群信息，尋找耐藥機制的機會非常難得。
對我們來說，Ⅲ期臨床試驗拿下適應症不是終點。通過轉化醫學研究，能夠更精準地找到患者人群裡不同的致病機制，找出造成“免疫逃逸”的抑制機制。通過後續合理的臨床方案設計解決問題，來指引未來的產品開發和聯合治療的方向。
問：姚博士，請您舉一個在臨床試驗設計中最能體現出我們把轉化醫學的理念融入設計方案的例子吧！
姚盛：好的，我們以特瑞普利單抗治療黑色素瘤為例。2018年底,特瑞普利單抗基於一項Ⅱ期單臂的黑色素瘤臨床試驗獲批上市。如剛才所說，適應症獲批不是研究的終點，當發現試驗中不同亞型患者的療效呈現出明顯差異時，我們和研究者選擇繼續探索。
常見的皮膚黑色素瘤類型包括日光、肢端和黏膜型。由於中國的黑瘤患者主要亞型為脂端型（50%）和粘膜型（23%），西方國家以日光型（94%）為主，國際上針對區域性高發亞型的研究數量非常有限，特別是黏膜黑色素瘤患者，傳統化療和單藥免疫治療效果都不佳，從診斷到死亡通常不到12個月，幾乎是“無藥可醫”。
方案設計時，我們考慮到黑瘤存在多種病理分型，要求每位病人入組時採集10張以上病理切片用於病理分析。之後又進行了PD-1配體PD-L1的IHC染色、全外顯子和RNA測序，旨在研究引發抑制機制的原因。
主要研究者北京大學腫瘤醫院郭軍教授團隊發現，肢端、黏膜和日光型受試者的突變圖譜和表達圖譜非常不同。其中，約2/3肢端型患者出現了非常高的CDK4/6和Cyclin D1擴增。重要驅動基因突變（Driver Mutation）啟發我們開展CDK4/6抑制劑與PD-1聯合治療研究，希望能獲得疊加療效。
而對於黏膜型黑瘤，研究團隊通過機制研究發現“微血管增生”不僅是黏膜黑瘤預後不良指標，也是治療突破口。基於這個發現，我們進一步開展PD-1與血管抑制劑阿昔替尼聯合療法探索，Ib期研究結果顯示，整體ORR近50%，mOS目前還未達到，已接近2年。該聯合療法於近日獲得了美國FDA頒發的孤兒藥資格認定，對探索性研究是極大的鼓勵。下一步我們將開展註冊臨床試驗，在更廣泛的人群中驗證療效。
君實生物的實驗室
以機制為主導的聯合及管線藥物配合
問：在PD-1抗體聯合用藥方面，除了與傳統療法聯合之外，君實還通過與自研藥物聯合、與權益引進藥物聯合、與其他國內外藥企藥物合作等多條路徑展開。這一聯合用藥的策略是怎樣的？
姚盛：聯合用藥必須符合疾病發展規律，是以機制為主導的聯合。我們從機制出發，一直在尋找能夠與PD-1聯用可產生很好互補作用的藥物，通過“松剎車”、“踩油門”、“潤滑油”，不斷提升腫瘤免疫治療的療效。
除了剛才提到的血管抑制劑、CDK4/6抑制劑，免疫療法中也有大量的新靶點有待開發。許多研究表明，PD-1不是唯一的T細胞免疫檢查點抑制劑。我們也早在PD-1的臨床前研究中發現腫瘤的特異性T細胞會同時高表達PD-1、BTLA、TIGIT等檢查點，且針對不同的適應症和特定患者，這些新通路會與PD-1通路同時被激活，形成互補作用，有時新通路的抑制作用還可能強於PD-1。正是多種並列抑制通路的發現，引導著我們管線上新藥物的開發和聯用方向。
目前，我們開發的全球首個進入臨床的抗腫瘤BTLA單抗（產品代號：JS004/TAB004），在美國開展的I期研究中顯示出了很明確的抑制T細胞功能作用，與PD-1具有互補作用。TIGIT(產品代號：JS006)、JS009(靶點未公開)也是類似，圍繞這兩個靶點，我們開發了“全球新”雙阻斷抗體，預計今年或明年初申請進入臨床。還有一些基於腫瘤高表達特性設計的比較獨特的雙抗產品也會在適當時間公佈。在標記物選對的情況下，這幾類藥物會有非常好的臨床應用前景。
除此之外，我們也在嘗試從細胞角度著手，解決腫瘤特異T細胞的源頭問題，即病人沒有任何腫瘤T細胞的話，PD-1抑制劑如何起作用？去年公司權益引進的IL-21融合蛋白就意在從源頭解決問題。
可以預見，以後的聯用臨床試驗，會基於每個患者的生物標記物檢測“對症入組”，找到對應通路有活化的患者，根據腫瘤微環境裡抑制性免疫細胞配體的表達情況來做篩選。
問：去年以來，特瑞普利單抗發表了數篇學術論文，涉及了PD-1結構改造、多瘤種突破等，您認為哪些發表最具亮點？
姚盛：首先，我們是國內最早解釋抗體與PD-1結合的具體結構的公司，這一研究去年發表在《單克隆抗體》（mAbs）上。特瑞普利單抗結合了獨特的FG環結合位點，由此導致了PD-1受體共享結構的變化，這就解釋了為什麼特瑞普利單抗與其他抗體的結構基礎不同，且具有介導PD-1受體內吞等特有屬性。
第二個亮點是去年發表在《臨床腫瘤學雜誌》上特瑞普利單抗聯合阿昔替尼用於治療晚期黏膜黑色素瘤的文。在我看來，這是目前發表的黏膜黑色素瘤治療領域療效最好的一篇文章，這個療法具有劃時代意義。很多國際同行開始在臨床使用中運用這種療法。剛剛提到，這個聯合療法最近被美國FDA授予了“孤兒藥”資格，也反映出海外對中國研究者在研發探索上的充分認可。
第三篇值得推薦的文章發表在《腫瘤學年鑑》。近5年，腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden,TMB)一直是免疫治療的研發熱點，腫瘤突變負荷高是不是與腫瘤免疫治療應答正相關？這個問題一直存有爭議。我們發現，胃癌裡TMB與療效有很明顯正相關。
相比之下，食管癌、黑色素瘤TMB對療效的預測性都不高，食管癌幾乎沒有什麼關聯，在黑色素瘤裡關聯性也不如PD-L1表達強。一般來說，TMB跟療效有關聯，尤其是和總生存關聯的文章很少，這項研究發現療效和總生存期有直接的正相關，而且是顯著的。根據這個結果，我們即將開展胃癌的註冊臨床，針對生物標記物為陽性人群作為選擇。
在保護自己知識產權的前提下，我們是一家非常開放的新興藥企，分享學術成果的初衷是希望國內同行重視生物標記物的開發、用好病人資源。我們需要意識到：中國的臨床試驗方案不僅僅重複國外試驗設計，也能夠做出自己的特色，為全球的免疫發展事業作出自己的貢獻。
問：謝謝您花了很長時間全面介紹特瑞普利單抗，最後想請您再總結一下特瑞普利單抗的特點。
姚盛：這個產品的臨床開發策略和聯合策略主要基於機制，人群選擇方面強調生物標記物的篩選。腫瘤免疫治療具有廣譜性，但不是萬能的。希望能通過現有的臨床研究為後續的臨床開發作鋪墊，找到在生物標記物陽性人群裡令優勢人群獲益的方法，這是君實生物PD-1的整體策略。基於目前多瘤種已發表的數據，我們有信心特瑞普利單抗的療效不亞於任何一個同類藥物。
下期預告
除了特瑞普利單抗，姚盛博士繼續介紹君實其他研發管線藥物及全球腫瘤免疫療法的發展趨勢。還談到與陳列平教授的師生情誼及他回國後的創業感悟。
總第1017期
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