Annual Review of Microbiology：微生物群與哺乳動物免疫的交流

導讀

哺乳動物的免疫系統是在一個以微生物為主導的世界中進化的，這兩種生命形式之間的相互作用不可避免。適應性免疫通過抗原特異性應答來保護微生物，在經典研究中，這些反應是在致病性的背景下進行研究的;然而，我們知道它們對我們體內的微生物有很重要的作用。反過來，微生物利用一系列機制來影響宿主免疫的發展和特異性。瞭解這些複雜的反應對於開發基於微生物群的策略來預防或治療疾病將是必要的。在這裡，我們回顧了詳細描述體內微生物之間的交流的文獻，重點是宿主反應的特異性和影響它們的微生物分子。

論文ID

原名：Communication Between the Microbiota and Mammalian Immunity

譯名：微生物群與哺乳動物免疫之間的交流

期刊：Annual Review of Microbiology

IF：10.242

發表時間：2018.6

通訊作者：Kyla S. Ost and JuneL. Round

作者單位：美國猶他大學醫學院微生物與免疫學學系病理學系

主要內容

1 對共生微生物的特異性免疫反應

胃腸道是一個高度複雜的微生物群落，與免疫系統相互作用，對宿主的健康產生重要影響，免疫系統的T淋巴細胞和B淋巴細胞，與微生物群落相互作用，防止微生物入侵和發病，同時也防止對共生微生物產生有害免疫反應。T和B細胞通過細胞受體對外來分子或抗原起反應。因此，認為它們的應答針對特定的生物體。腸道內有大量的飲食抗原和微生物抗原，可以持續刺激腸道淋巴細胞。這種持續的刺激促進免疫過程，以保持與微生物群有益的相互作用，但它也可以促進致病性炎症反應。免疫調節共生微生物可誘導特異性的自身免疫應答，也可間接調節對周圍微生物的免疫應答。在本節中，我們將分析這些反應中涉及的細胞類型及其特異性。

1.1指示特異性:主要組織相容性複合體

T細胞檢測由主要組織相容性基因編碼的糖蛋白呈遞的抗原。T細胞表達與主要組織相容性複合體(分別為I類和II類)相互作用的共受體CD8和CD4。抗原向T細胞的MHC呈遞是啟動抗原特異性的基礎。多項研究表明，微生物群的組成取決於宿主表達的MHC等位基因的類型。MHC基因是人類基因組中最多樣化的位點之一，不同的等位基因具有不同的抗原表達特性。由於MHC-T細胞相互作用是所有適應性免疫的基礎，因此MHC遺傳變異影響傳染病和自身免疫病的敏感性。最近發現的一個機制涉及到MHC對微生物群組成的影響。利用表達不同MHC位點的小鼠，證明常駐微生物群落的形成取決於MHC的表達。不同的MHC-II等位基因改變了腸道中的抗原特異性抗體（IgA）反應，導致獨特的微生物群落。這些微生物群落對腸道病原體腸傷寒沙門氏菌的抵抗水平差異很大。最近，MHC-微生物群相互作用被證明可以保護小鼠免受1型糖尿病的侵害。在人類中，MHC變異是與T1D相關性最強的遺傳變異，與人類研究的結果一致，T1D的非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中特定MHC等位基因（Eα複合體）的表達可保護小鼠免受疾病侵害。這種保護是由腸道微生物群介導的，表達保護等位基因的NOD母親可以在沒有等位基因的情況下將保護傳遞給後代。不同的抗生素可以改善保護作用，說明保護作用是由共生細菌引起的。這些最近的研究提供第一個機制上的證據，表明

1.2抗原獲得和抗原呈遞細胞

抗原呈遞細胞（APCs）網絡負責獲取和協調抗原特異性免疫反應（圖1）。APC遍佈整個腸道，但集中在固有層和淋巴組織中，包括小腸中分離的淋巴濾泡和派伊爾小結以及引流腸繫膜淋巴結。樹突狀細胞（DC）是指導抗原特異性免疫反應的主要APC，而腸道中含有DC的異質混合物，這些DC調節對微生物群的免疫反應。我們在此介紹腸道DCs的三個主要亞群，但推薦綜述（11,56），更詳細地討論腸道DCs的亞型和功能。通過表面標記的表達區分DC的三個主要子集：CD103（αE整合素），CD11b和CX3CR1。在整個腸固有層，派伊爾小結和腸繫膜淋巴結中發現了表達CD103的DC，並發現其可誘導T細胞遷移至腸道。CD103+ DC表達高水平的趨化因子受體CCR7，能夠將微生物或飲食抗原，甚至整個共生微生物運輸到腸繫膜淋巴結。CD103+ DC可以分為表達CD11b的群體和不表達CD11b的群體，它們在腸道中的分佈不同。CD11b +細胞富含小腸固有層，而CD103+ CD11b-在結腸固有層，派伊爾小結和孤立的淋巴濾泡中富集。CD103-DC富集在結腸固有層表達趨化因子受體CX3CR1。這些巨噬細胞樣細胞與CD103+ DC不同，它們來自單核細胞祖細胞。在穩態條件下，CD103− CD11b + CX3CR1+DC不表達CCR7或向腸繫膜淋巴結轉移，但當微生物破壞時，這些細胞確實遷移（圖1）。Diehletal發現，在抗生素治療期間或者小鼠缺乏天然免疫信號蛋白MyD88時，CD103- CD11b+CX3CR1+ DC上調CCR7並遷移至腸繫膜淋巴結（圖1）。

腸道物理屏障腸道粘液和上皮細胞層分隔了大多數共生微生物，並阻止它們與固有層和派伊爾小結中的DC自由相互作用。因此，DC必須通過不同的途徑獲得腸道抗原（圖1）。能夠破壞上皮細胞層的入侵性病原體可以被固有層中的DC攝取（圖1），但在沒有腸道損傷的情況下，抗原通過上皮細胞層和上皮派伊爾小結中的特化細胞持續運輸到DCs。派爾集合淋巴結被稱為M細胞的專門上皮細胞覆蓋，該上皮細胞允許微生物和飲食抗原通過向淋巴集結DC傳遞（圖1）。固有層的樹突狀細胞也可通過分泌粘液的杯狀細胞獲得抗原。通過給小鼠餵食熒光抗原，McDole等捕獲了這種此前未知的杯狀細胞功能。利用顯微鏡，觀察到抗原通過杯狀細胞運輸到固有層CD103 +DCs。樹突狀細胞也能直接從腸腔獲得抗原。Niess等用熒光標記小鼠CX3CR1 +DC表明，這些細胞通過從固有層(上皮細胞之間)延伸細胞樹突到腸內腔採樣管腔抗原，這一過程需要CX3CR1的表達。樹突狀細胞也可以從其他吞噬細胞如巨噬細胞獲得抗原。Rescigno及其同事證明，腸道巨噬細胞可通過間隙連接將抗原轉移至CD103+ DC，然後轉運至腸繫膜淋巴結呈遞給T細胞。有趣的是，這些DC組在激活T細胞的過程中存在固有的差異（圖1）。特定的DCs也維持腸道內不同的T輔助(Th)細胞群。

先天淋巴樣細胞(ILCs)是非經典的APCs，對介導T細胞反應非常重要。CCR6 ILC3s是表達MHC-II的一個ILC子集，在腸道免疫穩態中起著重要的調節作用。有選擇性的刪除CCR6 ILC3s中的MHC-II增加腸固有層效應T細胞，增加炎性細胞因子分泌，增加腸道炎症。這些細胞通過MHC-II向效應T細胞提供腸抗原，誘導細胞凋亡。通過這種方式，CCR6 ILC3 MHC-II抗原呈遞在腸道中發揮了一種新的免疫抑制功能.

圖一 腸道中重要的抗原呈遞細胞。腸道中主要的DC群為CD103+ CD11b−、CD103+ CD11b+、CD103− CD11b+ CX3CR1+ DC。CD103 +DC通過稱為M細胞的特化上皮細胞、通過杯狀細胞的抗原運輸、來自入侵微生物、甚至來自CD103− CD11b+ CX3CR1+樹突狀細胞獲得抗原。這些DC組成型表達CCR7，並將抗原轉運到腸繫膜淋巴結，激活T細胞；CD103−CD11b + CX 3 CR1 + DCs可通過向上皮細胞層發送細胞樹突直接採樣腸道微生物，其在正常情況下不遷移，但在抗生素破壞微生物群后，或在MyD88−/−突變小鼠中上調CCR7並遷移至腸繫膜淋巴結。是誘導不同的T細胞反應所必須的；CD103 + DCs擅長誘導Treg分化。Th1應答需要CD103 + CD11b−DCs，Th17應答需要CD103 + CD11b−DCs。CD103−CD11b+ CX3CR1+ DCs能夠誘導Th1和Th17應答，是SFB特異性Th17應答所必需的。最後，表達CCR6的ILC3細胞通過呈遞MHC-II結合的共生抗原並誘導T細胞凋亡抑制共生特異性T細胞。

1.3共生微生物抗原-特異性應答

樹突狀細胞吞噬加工抗原後，將抗原呈遞給T細胞，促進T細胞分化。信號系統、腸內微生物、腸上皮細胞和其他免疫細胞的聯合作用決定了T細胞的反應，改變了對病原體和炎性疾病的易感性。共生微生物可誘導許多這種抗原特異性T細胞，而在無菌動物體內，一些T細胞亞群，如Th17細胞和可誘導的Treg細胞嚴重缺失。由於微生物群落的複雜性抗原特異性免疫相互作用難以研究。這些已被描述的揭示了共生微生物的重要特徵，誘導或調節抗原特異性免疫反應。Th17細胞對於粘膜免疫特別重要，突變Th17發育或功能的基因與粘膜真菌感染增加有關。缺乏Th17的小鼠更容易受到腸道檸檬酸桿菌的感染。

Treg也受微生物群的誘導和調節，在預防致病性炎症中發揮重要作用。共生體微生物通過一系列先天免疫和代謝信號通路誘導Treg，但Treg能識別共生體抗原嗎?為了探討這一問題，兩項研究利用有限但多種TCR序列的小鼠模型，並比較了不同淋巴組織中的Treg受體序列。這些研究表明，與其他淋巴組織相比，腸Treg利用一組獨特的TCR，並發現這些TCR序列在無菌或抗生素處理的小鼠中顯著改變。此外，兩組均發現結腸Treg雜交瘤可特異性識別多種共生細菌。綜上所述，這些發現表明，即使不是大多數，也有很大一部分

1.4共生微生物影響免疫反應特異性的機制

如SFB等共生菌與許多自身免疫性疾病有關。自身免疫性疾病的特徵是對自身抗原的不恰當反應。因此，共生微生物如何影響這些特異性免疫反應尚不清楚。在這裡，我們描述了最近文獻中被高度關注的三個潛在機制：表達雙TCRs的T細胞的擴增、旁路激活、分子擬態。（圖2）儘管已證明無菌小鼠對實驗性自身免疫性腦脊髓炎有抵抗力，單獨與SFB結合可導致病情惡化，與在無菌小鼠中誘發關節炎有關，SFB的引入足以誘導Th17細胞和T卵泡輔助細胞（Tfh）的發育，從而引發疾病。肺病理學是類風溼關節炎患者的重要併發症和死亡原因。在K/BxN關節炎模型中，SFB會加重肺病理，這依賴於Th17細胞。這提供了一個新的機制，共生細菌可能通過擴展表達TCRs的T細胞來影響自身免疫。

共生體影響免疫應答特異性從而導致自身免疫的另一機制是分子擬態，最近，Hebbandi Nanjundappa等人鑑定了一種肽，該肽是擬桿菌屬中細菌整合酶的一部分，與已知的在小鼠模型中引起炎症的胰腺自身抗原相同。實際上，該細菌抗原可以由MHC-1呈遞以刺激CD8 + T細胞。這些研究人員將他們的發現擴展到人類，發現從患有T1D和克羅恩病的個體中分離出的T細胞對這種細菌抗原的反應得以擴展。有趣的是，針對這種抗原的T細胞在結腸炎模型中有保護作用，這表明

最近的證據表明，共生微生物也可以誘導針對其他共共生物的應答，這通常被稱為旁路激活。Gomes-Neto等最近的研究表明，幽門螺桿菌定植導致Th17對其他微生物群系產生應答，而不是針對自身。利用一個確定的微生物群落，這個小組確定了幽門螺桿菌誘導的Th17反應所針對的特定微生物。有趣的是，從群落中去除Th17靶向細菌後，對不同的微生物群產生了Th17應答，這表明幽門螺桿菌可以改變T細胞對多種微生物的應答。什麼機制驅動這些旁路應答?一種可能是微生物或治療廣泛改變腸道通透性或細胞因子環境。已經發現對T細胞的先天免疫信號傳導誘導旁旁路效應。脆弱擬桿菌刺激T細胞上的Toll樣受體（TLR）促進Treg分化。

圖2 共生微生物如何決定免疫特異性。(a)腸道內的微生物可以增加T細胞的數量，表達兩種TCRs：一個TCRs識別共生微生物本身，另一個TCRs與微生物肽發生反應。這些T細胞向宿主組織的遷移可能導致病理和自身免疫。（b）CD4+和CD8+ T細胞均可被激活不依賴其TCR。在這種情況下，共生生物可能會誘導特定的細胞因子，或者通過Toll樣受體（TLR）直接被T細胞檢測到。（c）共生體可能表達一種表位，這種表位與已知的驅動自身免疫的自肽類似，然後自身反應性T細胞將被腸道中的這些抗原激活，隨後進入組織並引起自身免疫。

1.5腸內IgA反應的特異性

激活T細胞的主要功能之一是誘導和調節腸道抗體反應，在腸道中，主要分泌的免疫球蛋白是IgA，由固有層的IgA漿細胞產生，通過聚合免疫球蛋白受體轉運至上皮細胞層。IgA漿細胞通過T細胞依賴和不依賴途徑發育。B細胞對遊離的或DC傳遞的抗原直接反應產生導致固有層或分離的淋巴濾泡中發生T細胞非依賴應答，DCs和上皮細胞的多種信號誘導B細胞向IgA漿細胞分化。T細胞依賴性IgA在派爾集合淋巴結中誘導產生並需要Tfh細胞。Tfh細胞與生髮中心B細胞上的MHC-II抗原相互作用，促進IgA漿細胞的發育。

最近研究表明與共生微生物結合的大部分IgA的生成是T細胞非依賴性的，缺乏T細胞的小鼠在整個腸道中都具有相似水平的被IgA包裹的細菌，並且與IgA結合的細菌群落與野生動物具有很大的相似性。優先在小腸內定植的微生物被大量的IgA所覆蓋，而結腸內的細菌則沒有（圖3）。IgA漿細胞有分泌多反應性、微生物靶向抗體的傾向，從已分類的IgA漿細胞中克隆出單克隆抗體(mAbs)，與未成熟B細胞克隆出的單克隆抗體進行比較發現大多數源自IgA的mAb結合大量的腸道微生物，而未成熟B細胞的mAb沒有顯示出這種微生物活性。提示大多數腸道IgA結合細菌是以非特異性方式靶向的。目前還不清楚這些T細胞非依賴性的反應是如何形成微生物群並改變與宿主的相互作用。微生物活性單克隆抗體主要與直接從小鼠身上分離的細菌結合，而不能與體外培養的細菌結合。表明腸道微生物可能只在腸道內表達mAbs結合分子，或者可能在體外培養中不存在的其他宿主分子介導多反應性IgA與共生微生物的結合。

雖然T細胞依賴性IgA可能不是與腸道微生物相互作用的主要來源，但幾項研究表明，這些反應對形成微生物群落非常重要。沒有T細胞的小鼠腸道菌群多樣性明顯下降。為了確定維持糞便菌群多樣性所需的特定T細胞反應，將不同的T細胞群轉移到缺乏T細胞的動物中。發現Foxp3 Tregs 細胞是促進多樣性的關鍵細胞群。Tregs能變成集合淋巴小結中的T卵泡調節細胞，從而促進生髮中心的形成並增加小腸中的IgA漿細胞數量。當轉移到無菌小鼠中時，Treg形微生物群也可以增強T細胞依賴性IgA反應。這表明T細胞依賴性IgA反應形成一個正反饋迴路，進一步促進這些免疫反應。我們的實驗室證明了T細胞上的TLR信號是腸內Tfh細胞發育或維持所必需的。靶向刪除T細胞上的中心TLR信號分子MyD88可顯著減少腸道Tfh細胞，並導致組織相關微生物群落的顯著改變。這些Tfh缺陷小鼠的結腸炎加重，這取決於微生物群的變化。因此，T細胞依賴性誘導的IgA可能不是IgA與腸道微生物相互作用的主要來源，但它對腸道微生物群落的形成具有重要作用，並影響宿主的健康

T細胞依賴性IgA和非依賴性IgA在功能上有什麼不同？唯一記載的差異是它們的特異性：T細胞依賴性IgA具有較低的親和力，而非T細胞依賴性抗體則沒有。腸內IgA具有多種保護作用，包括定向殺傷、調理和凝集，IgA相互作用的強度可能會影響這些功能。此外，IgA可以直接調節腸道內的微生物行為，通常依賴於T細胞。提示IgA的強度和選擇性顯著調節腸道中宿主與微生物的相互作用，這些特徵可能區分T細胞依賴性和非依賴性反應。

圖3 TD和TI IgA在腸道中的相互作用。TD IgA起源於集合淋巴小結中抗原特異性Tfh細胞/生髮中心B細胞的相互作用，導致高親和力sIgA。對於TI IgA，未成熟B細胞可以發育成分泌IgA的漿細胞，在派爾集合淋巴結，孤立的淋巴濾泡或固有層，導致低親和力多反應性sIgA。覆蓋在腸道微生物表面的IgA主要來源於TI IgA的分泌(藍色)。IgA包被細菌的比例在小腸中最高（40–80％），在結腸和糞便中較低（1–30％）。TD IgA（紅色）是塑造粘膜相關微生物群落所必需的，並且已顯示可控制瘤胃球菌，乳酸桿菌科，脫硫弧菌科和粘螺旋藻種群。有趣的是，粘液或組織相關細菌粘螺旋藻和SFB被TD IgA特異性包被。

2 宿主免疫的共生微生物調節

在過去的幾年中，微生物產生的各種分子和代謝產物直接影響哺乳動物的免疫應答。這些分子已被其它人分為三類;在這裡，我們介紹第四個這些是

(a)特殊分泌的微生物分子，

(b)微生物修飾的主分子，

(c)微生物代謝產物，

(d)結構性微生物成分。

這裡，我們重點介紹三種微生物化合物。

2.1特殊分泌的微生物分子

最近，在柔嫩梭菌培養的上清液中發現了一種被稱為微生物抗炎分子(MAM)的蛋白質，7個多肽被證明是柔嫩梭菌MAM蛋白的一部分，並在體外誘導IL-10產生。由於技術限制，不能讀該菌株進行遺傳突變，詳細研究MAM很困難，為了找到這種蛋白，把它的cDNA連接到質粒中，然後轉染乳球菌，使用兩個獨立的模型，用表達哺乳動物的菌株處理的動物免於結腸炎的誘導。MAM抑制NF-κB的激活,導致減少腸道Th1和Th17響應。從雙歧桿菌中分離到其他具有類似活性的蛋白。表皮葡萄球菌分泌的一個小分子被鑑定出可以選擇性拮抗TLR3信號。從表皮葡萄球菌中分離的兩種形式的LTA均可選擇性地抑制TLR3誘導的炎症反應，表皮葡萄球菌通過TLR2信號通路介導TLR3的抑制。因此，表皮葡萄球菌在傷口癒合過程中能夠抑制皮膚炎症。本課題組還發現該分子能夠誘導抑制金黃色葡萄球菌生長的抗菌肽表達。最近，Powrie和他的同事在

2.2 色氨酸代謝產物

微生物衍生的色氨酸代謝物的變化開始出現在許多人類疾病中。微生物代謝包括吲哚-3-乙酸、吲哚-3-醛、吲哚-丙酸(IPA)、吲哚乙酸、吲哚-3-硫酸酯、吲哚-3-硫酸酯和吲哚-丙烯酸等多種吲哚類衍生物。多種生物已被證明可以代謝色氨酸，包括大腸桿菌、乳酸菌和梭狀芽孢桿菌等。

吲哚本身已被證實影響腸上皮細胞基因表達模式、粘蛋白的產生和增強緊密連接。吲哚、吲哚-3-乙酸酯、吲哚-3-醛和色氨酸已被證實能作用於芳香-烴類受體(AHR)。AHR激活可導致ILCs和IL-22產生，導致腸道淋巴濾泡的發展。IDO−/−小鼠（色氨酸對腸道微生物的可利用性增加）腸道內乳酸桿菌可增殖併產生大量吲哚-3-醛。該代謝物通過AHR直接上調IL-22的表達，為白色念珠菌感染提供定殖抗性。Card9是真菌細胞壁感應先天免疫受體Dectin-1的下游信號分子。Card9 - / -動物更容易患結腸炎，由於這些動物體內形成的微生物群無法代謝色氨酸，吲哚乙酸在Card9−/−動物中也顯著降低。

色氨酸代謝物也被證明在睪丸外部位起作用，如在中樞神經系統。為了直接證明腸道細菌代謝可以影響睪丸外的免疫反應，Sonnenburg和他的同事發現了產芽孢梭菌中負責將色氨酸代謝成吲哚-丙酸的基因簇，缺乏具有這種基因簇細菌定殖的動物不能產生IPA，導致增強的T細胞活性和血液中的抗體循環，IPA是一種已知的孕烷X受體（PXR）激動劑，因此這種代謝物的作用機制可能依賴於PXR，這已在腸道內得到證實。因此，腸道微生物代謝產物可以進入循環與AHR結合，限制CNS炎症。

黏液是腸道內多種微生物的能量來源，而黏液降解物對宿主有利也有弊，為了識別降解黏液蛋白的微生物，Xavier和他的同事使用了一種計算方法，該篩選選擇梭狀芽胞桿菌內的多種生物，其中確實有36種能夠在粘蛋白上生長。對這些粘蛋白降解物的進一步測試確定了在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎中具有保護作用的菌株，其中之一就是羅氏桿菌。該生物的基因組測序表明，它含有已知負責產生色氨酸代謝產物的fldA / BC基因位點。羅氏桿菌產吲哚丙烯酸，可以防止腸道通透性，降低炎症反應。

2.3生物胺

微生物對氨基酸的代謝可以通過脫羧作用產生生物胺。這些包括屍鹼(來自賴氨酸)，胍基丁胺，精胺，亞精胺(來自精氨酸)和組胺(來自組氨酸)。許多這些生物胺已知對宿主有重要的影響。在誘導腦缺血後向大鼠施用純化的胍丁胺可顯著減少腦梗塞並將神經炎症降至最低，已知微生物群對中樞神經系統健康和發育的貢獻，這可能只是微生物群影響中樞神經系統健康的一種機制。組胺是另一種生物胺，最近被證明對免疫系統有好處。純化的組胺與腸外植體一起培養可抑制IL-18的誘導，證明該代謝物具有抗炎作用。其他研究發現了一種能分泌組胺的微生物，它能降低炎症。人體內4種編碼的G蛋白偶聯受體識別組胺。組胺受體2（HR2）缺失導致腸道內多種促炎細胞因子的激活。鼠李糖乳桿菌可分泌組胺，以依賴HR2的方式抑制腸道內TNF-α和GMCSF的產生。因此，微生物群對飲食氨基酸的代謝轉化對宿主免疫系統產生普遍的影響。

雖然上述大多數功能性代謝物對宿主有一定的益處，但並非所有的微生物代謝物都屬於這一類。膽鹼是哺乳動物多生物過程所必需的一種胺。腸道菌群對膽鹼的代謝產生三甲胺，三甲胺被腸道吸收，在肝臟中進一步代謝成三甲胺- n -氧化物（TMAO），氧化三甲胺水平與糖尿病、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝和腎功能損害等疾病呈正相關，TMAO注入動物激活NF-κB引起主動脈炎症。此外，腸道內利用飲食膽鹼的微生物限制了宿主對膽鹼的生物利用度，這在懷孕期間尤其有害，因為胎兒需要大量的飲食膽鹼。因此，微生物也可以爭奪寄主的營養物質損害寄主的健康。

2.3微生物結構分子

作為一種免疫防禦策略，識別微生物特異性表達的分子是感應入侵和消除潛在感染的一種優良機制。宿主免疫系統檢測到外來細菌分子後所產生的免疫應答已被廣泛研究，是許多區分自我和非自我的範例的基礎。但是，共生微生物也表達許多已知的相同外來分子可觸發殺菌免疫，可以促進穩定狀態的免疫反應。這引發了這樣的猜測:也許這些受體中有許多進化了，至少部分進化了，開始對共生微生物產生耐受性。

現在研究的最普通的共生微生物分子是肽聚糖、脂多糖、鞭毛蛋白。肽聚糖可被多種受體識別，包括TLR2、NOD1、NOD2，NLRP3通過己糖激酶和肽聚糖識別蛋白（PGRPs），LPS和鞭毛蛋白分別刺激TLR4和TLR5。這些共生微生物衍生的分子在腸道內大量存在，但也可在血液中循環，已證明對它們致病性感染具有主要免疫力，在某些情況下可誘導對共生微生物的耐受免疫反應。

肽聚糖可以被許多宿主受體識別，許多研究表明阻斷小鼠這些受體導致結腸炎敏感性增加，但是，在許多情況下，使用的結腸炎模型的類型或進行實驗的設施所得到的結果引起爭議。例如，TLR2-缺乏的動物是敏感的對DSS誘導的炎症損傷模型，在相同的模型中給野生型小鼠TLR2激動劑能改善粘膜炎症。然而，在模型中更多的是慢性腸道炎症，如T細胞轉移模型的結腸炎，TLR2對疾病的發展沒有影響。這些不同的結果可以用不同的模型來解釋，一個是由上皮損傷介導的，另一個是由慢性T細胞炎症介導的。然而，不同模型的微生物菌群組成的變化也可能導致這些差異。考慮到結腸炎的部分原因是對共生細菌失去了耐受性，細菌群的組成對疾病的嚴重程度至關重要。與野生型動物相比，缺少肽聚糖識別受體的動物菌群組成存在顯著差異。TLR2−/−(17)、NOD2−/−和PGRP1-4−/−動物都是如此。類似地，突變小鼠缺乏識別鞭毛蛋白或脂多糖的受體也改變微生物結構。雖然宿主免疫系統突變導致的微生物成分差異更多的是一種規律而非例外，但疾病惡化並不總是需要微生物成分的變化。因此，進行共居、無菌移植和/或抗生素干擾以證明微生物群落組成變化的因果關係是很重要的。

雖然共生微生物細胞壁成分似乎在決定腸道內微生物組成方面很重要，但在循環中也發現了共生微生物細胞壁產物。據報道，它們直接引發免疫反應並保護免受感染相關的損害。經抗生素治療後失去共生微生物，破壞了巨噬細胞內抗病毒免疫的誘導。經抗生素處理的動物經鼻給藥合成dsRNA (poly I:C)，恢復了它們抗病毒免疫和清除病毒感染的能力。同樣，在循環血液中發現了肽聚糖，並在骨髓中發現了主要的中性粒細胞。無菌小鼠血液中檢測不到肽聚糖的水平對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的敏感性增加。給無菌小鼠口服肽聚糖恢復中性粒細胞功能，保護小鼠不受感染。這些結果表明，共生細菌提供的有益性信號可以啟動體外免疫反應。

鞘脂類是一類獨特的膜脂，由長鏈、飽和、雙羥基胺結構組成。這些脂質是哺乳動物質膜的重要組成部分，但也存在於某些細菌和真菌有機體中。細菌鞘脂類主要由擬桿菌門內的生物產生，但也可由真菌壁、酵母菌和念珠菌屬產生，有趣的是，不變的自然殺傷T細胞(iNKT)能識別非多態的CD1d糖脂，這表明它們能識別神經系統。擬桿菌大部分與哺乳動物宿主有關；無菌小鼠結腸固有層iNKT細胞增多，無菌動物與脆弱芽孢桿菌的單一關聯可使該種群數量減少到與SPF小鼠相同的水平。無菌小鼠中脆弱芽孢桿菌中參與鞘脂類合成的酶的缺失並沒有減少iNKT細胞的數量，這表明細菌鞘脂類對宿主iNKT細胞數量有負向調節作用。腸道內過量的iNKT細胞可能在腸道疾病期間對宿主有害。用純化的脆弱芽孢桿菌鞘脂處理動物可延緩動物結腸炎的發展，這表明細菌鞘脂具有有益作用。

多糖A (PSA)是脆弱芽孢桿菌的八種多糖之一，但它也分泌在外膜囊泡，在那裡它可以被傳遞到宿主細胞。多項研究表明，PSA可作為TLR2的激動劑，並可誘導耐藥反應，使用純化的PSA可以保護動物免受腸道結腸炎和多發性硬化症的困擾。已知脆弱芽孢桿菌與腸隱窩密切相關。脆弱芽孢桿菌的PSA被破壞後，無法誘導宿主Tregs，細菌也不能再與腸上皮結合，表明在這個生態位中，Treg對脆弱芽孢桿菌的定植很重要。PSA是一個強大的治療潛力的例子，可以通過對共生生物的詳細研究來發現。在患有IBD的個體中發現了編碼識別真菌細胞壁成分的蛋白質基因內的多個多態性，包括Dectin-1和Card9基因。然而，NOD2突變是克羅恩病患者中最常見的突變。NOD2由肽聚糖刺激，大多數研究集中在NOD2識別肽聚糖。然而，也有報道稱NOD2會受到真菌甲殼素的刺激，而甲殼素是大多數真菌有機體的基本細胞壁成分。幾丁質對NOD2的刺激可產生抗炎的IL-10產物，提示真菌生物通過NOD2傳遞的信號可以引起腸道內的致敏反應。真菌細胞壁甘露聚糖也具有高度免疫刺激性，易於靶向多種C型凝集素和TLR先天免疫受體。最近，發現真菌甘露聚糖可以充分治癒嚴重的結腸炎，並增強對流感抗生素治療小鼠的敏感性，這些過程在需要TLR4。真菌也可以表達特殊的多糖，可以影響宿主的反應。新生隱球菌表達一種免疫抑制多糖膠囊，包括葡萄糖醛酸氧甘露聚糖(GXM)和半乳糖甘露聚糖(galactoxylomannan, GalXM)。GXM和GalXM都具有多種抗炎特性，包括抑制TLR4信號傳導和促進FasL巨噬細胞分泌，促進T細胞凋亡。雖然人們廣泛地研究新型細球菌，它是一種導致免疫缺陷患者高死亡率的病原體，但它很少在健康個體中誘發疾病。考慮到新型細球菌在環境中普遍存在，而且很可能經常被個體遇到，它可能會影響宿主的穩態反應。事實上，GXM最近被發現在敗血症模型中具有治療作用。因此，

雖然人們已經做了很多工作來解釋腸道微生物是如何影響宿主的，但仍有很多工作要做。來自不同王國的數百種不同物種，對它們之間發生的相互作用以及對疾病狀態的後果知之甚少。考慮到微生物對人類健康的重要性，許多疾病的治療很可能會在我們自己的胃腸道中找到。

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