“一個有價值的雙特異性抗體應該比兩個單抗聯合更優效或者在安全性方面更有優勢，否則採用雙抗開展同樣的項目沒有意義。”信達生物製藥集團新藥生物與轉化醫學副總裁徐偉博士說。
撰文|程龍
今年3月，一篇關於腫瘤免疫治療機制最新進展的論文發表在Science雜誌子刊Science Translational Medicine上，首次闡明樹突狀細胞（Dendritic cells）在PD-L1抑制劑中對於臨床抗腫瘤治療的關鍵作用和機制。這篇論文出自信達生物製藥集團的徐偉博士團隊。
信達生物的在研項目IBI-318就是基於上述全新機理設計的PD-1/ PD-L1雙抗。作為信達生物製藥集團新藥生物與轉化醫學副總裁的徐偉博士告訴研發客：“雙抗分子必須要產生新的生物學功能，而這個新的生物學功能是聯合用藥不可能達到的。同時，在早期設計階段就要考慮到未來開發和生產的便利性、控制好成本。信達也正是基於此來進行雙抗的研究和開發。”
IBI-318作為全球第一個PD-1/ PD-L1雙抗，正在中美兩地進行臨床Ⅰ期試驗。“一個有價值的雙特異性抗體應該比兩個單抗聯合更優效或者在安全性方面更有優勢，否則採用雙抗開展同樣的項目沒有意義。”徐偉博士說。目前，信達生物共有 6 個雙特異性抗體藥物在研，其雙抗佈局已初見端倪。
樹突狀細胞的秘密
目前，儘管PD-1/ PD-L1通路抑制劑在廣譜腫瘤科裡都有效果，但總體來看能夠在臨床上獲益的病人只有10%~30%。如何通過預判具有潛在獲益可能的病人的生物學特質，一直是業界關注的焦點。
PD治療是通過重新活化T細胞的免疫力來殺死腫瘤的方法，療效完全依賴T細胞，故而曾有人指出只有腫瘤首先表達出PD-L1蛋白的病人，用PD-1/PD-L1抑制劑才有效果。雖然這樣的理論在臨床中也得到了類似的印證——患者PD-L1表達越高，臨床療效越好，但一部分PD-L1陰性的病人也能在臨床上獲得很好的療效，同時，PD-L1陽性的病人也只是一部分臨床獲益。這表明PD-1/PD-L1抑制劑存在其它未被發現的免疫機制。
徐偉博士團隊的論文指出，PD-L1有兩個配體，分別是PD-1和B7.1。B7.1是髓系細胞尤其是樹突狀細胞上一個重要的共刺激配體。樹突狀細胞的B7.1能夠結合T細胞的CD28受體，這是T細胞獲得功能活動的關鍵步驟。
研究顯示，病人腫瘤裡的樹突狀細胞同時表達PD-L1和B7.1，並且PD-L1的表達量比B7.1的量高出至少20倍以上。細胞表面大量的PD-L1把B7.1“埋”在細胞膜，使得B7.1失去結合T細胞上CD28的機會。當病人使用PD-L1抗體時，一部分抗體能夠結合樹突狀細胞上的PD-L1，阻斷PD-L1和B7.1的相互結合和包埋，釋放出來的B7.1能夠再次結合T細胞上的CD28，形成超強的免疫突觸（Immune Synapse）。
IBI-318：聯合PD-1和PD-L1
徐偉博士研究團隊通過體外細胞實驗模擬了樹突狀細胞在PD-L1抗體結合後誘導抗原特異性T細胞活化增殖的機理。徐偉博士特別提到，在兩個關鍵臨床試驗裡發現，腎癌和非小細胞肺癌病人在治療前的腫瘤組織裡，高表達樹突狀細胞的相關基因和臨床療效（總成活率）呈正相關性。
徐偉博士表示：“雖然我們並沒有證據證明PD-L1在激活樹突狀細胞上的額外功能，使其在整個免疫激活通路上會優於PD-1，但是這個新的發現帶給我們的思考是如果聯合PD-1和PD-L1是否可以給臨床帶來一個更優效的協同增效。”
徐偉博士
這樣的機理設計，促成了在研PD-1/ PD-L1雙抗IBI-318。徐偉博士介紹了其功能上相較於同靶點單抗的優勢：IBI-318可通過橋接PD-L1陽性腫瘤細胞和PD-1陽性T細胞，形成近距離的免疫突觸，促使T細胞獲得直接殺傷腫瘤細胞的功能；阻斷樹突狀細胞上的PD-L1/B7.1順式結合，釋放B7.1來共刺激T細胞，促進腫瘤的抗原提呈而誘導腫瘤抗原特異性的T細胞分化和成熟。
根據最新公佈的專利書（CN201880045977 .1），IBI-318採用Knob-into-hole的架構，PD-1抗體部分採用了信迪利單抗的序列；體外實驗中，其激活T細胞的能力優於親本PD-1抗體、PD-L1抗體或兩者的組合。
IBI-318由信達生物與禮來共同研發。信達負責在中國的開發，2019年4月完成首例給藥，今年有望在主要的醫學大會上公佈初步臨床數據。在美國由禮來負責開發，研發代碼為LY3434172，預計今年11月完成Ⅰ期臨床。
雙抗領域管線豐富
雙特異性抗體的概念早在上世紀六十年代就已經被提出，但藥企和投資機構在最近幾年才對其湧現出熱情。
根據研發客研究院的統計，截止到2020年4月，全球約有66個雙抗在研管線處於臨床試驗階段，但大部分集中在臨床Ⅰ、Ⅱ期，成功的上市藥物有3個。之後又由於Removab（catumaxomab）的退市，現市場上只有Blincyto 和Hemlibra兩款雙抗產品。在國內，有33家企業在進行雙抗藥物研發，18個雙特異性抗體候選藥物進入臨床研究階段。其中，康寧傑瑞和康方在臨床進度上走得最快，多個管線已進入臨床Ⅱ期。值得一提的是，2019年12月，凌騰醫藥在中國重新提交了catumaxomab的臨床試驗申請。（凌騰醫藥的聯合創始人Horst Lindhofer博士正是catumaxomab的發明人。)
信達生物目前共有 6 個雙特異性抗體藥物在研，包括IBI-302（VEGF/補體）、IBI-322（CD47/PD-L1）、IBI-318（PD-1/PD-L1）、IBI-319、IBI-315（PD-1/HER2）、IBI-323。其中，IBI-318、IBI-315、IBI-322、IBI-302，從2019年4月開始，分別針對晚期惡性腫瘤患者、HER2表達陽性的晚期實體惡性腫瘤患者、實體瘤、血液腫瘤患者和眼底病，已陸續進入Ⅰ期臨床研究。IBI-319（PD-1/未披露靶點）和IBI-323（PD-L1/LAG-3）即將進入臨床研究階段。
徐偉博士表示：“在雙抗的適應症方面，我們的大方向是佈局臨床未被滿足的腫瘤類型。我認為，相較於小分子靶向藥領域，中國本土的企業很可能會率先在雙抗領域實現first –in-class。”
多方合作應對挑戰
與傳統的單抗相比，雙抗不僅能夠增強藥物的靶向性，又能利用雙靶點之間的協同作用殺傷腫瘤細胞，一定程度上可以解決單抗藥物中存在的響應率低、脫靶等問題。但雙抗真正快速發展起來的歷史較短，在生產系統、臨床驗證、商業化等方面積累的經驗不足。
提及雙抗開發的挑戰，徐偉博士認為：“決定雙抗最終能否成藥的關鍵是其作用機理（MOA），當然CMC環節的把控和設計也是一大難題。雙抗除了臨床藥效和耐受性的不確定性，是否有一個適應該雙抗分子的技術平臺，將對於分子的成藥性、錯配率、穩定性產生重要的影響。結構或平臺與靶點選擇的適配性，是決定雙抗項目能否成功的基石。”
目前，信達生物與Adimab、禮來、岸邁生物達成了生產、開發方面的合作協議。2013年7月，信達和Adimab公司達成戰略合作研發治療性雙特異性抗體。2015年10月，和禮來牽手合作開發3個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物，潛在總金額約10億美元。2018年，獲得岸邁生物的FIT-Ig平臺技術的全球權益。
在生產方面，信達已經按照NMPA、美國FDA和歐盟EMA的GMP標準建成高端生物藥產業化基地。產業化二期生產線6條3000升的不鏽鋼生物反應罐已完成建設，4條15000L的生產線正在規劃中，同時產業化生產線已通過合作方國際製藥集團產業化生產要求的GMP審計。
在2019年，信達研究院成立。徐偉博士介紹說，研究院佈局了信達生物未來5~10年的創新型產品鏈，注重疾病生物學基礎科學和未來治療技術研究。未來，信達研究院會發展成近250人的科學家團隊，全公司研發人員超千人。
“信達生物在過去八年總體科研投入90多億人民幣，平均每年投入10多億。”徐偉博士表示：“其實，不管是單抗、雙抗、多抗，甚至是小分子藥物都是我們考慮的治療手段，而找出合適的聯合用藥組合來幫助患者，會是我們未來研發的重點。”
總第1016期
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