公元541年，拜占庭帝國的查士丁尼大帝躊躇滿志，打算再現羅馬帝國的輝煌，但災難降臨到他和臣民的頭上，那是一場前所未有的鼠疫。
鼠疫一開始襲擊了拜占庭帝國治下的埃及，城市的街道上到處都是腐爛的屍體，隨時有人走著走著就栽到地上，再也爬不起來。瘟疫同樣摧毀了農村，穀物無人收割，大群家畜簡直成了野生動物。
在拜占庭帝國的首都君士坦丁堡，約有半數以上的人口死亡。瘟疫使這座原本富麗堂皇的國際大都市徹底衰落了，直到幾百年後才漸漸恢復元氣。
羅馬帝國的“復興大業”也戛然而止，查士丁尼無力再組織任何一次有影響的軍事行動，心灰意冷地帶領臣民拜倒在基督面前。於是，整個帝國陷入宗教狂熱。
鼠疫最猖獗的一次是在14世紀，被時人稱為“黑死病”。
教會減輕不了災難帶給人們的痛苦，加之教會內部的腐化與墮落，不少人將瘟疫肆虐、 “上帝發怒”歸咎於教會。大批人口死亡後，許多財產無人繼承，大量遺贈湧入教會，教會的揮霍現象更加嚴重，而牧師在瘟疫期間不肯為教徒進行臨終聖事，或收取更高的費用，使人們對教會的憎恨進一步加劇。
在這場瘟疫中，雖有不少棄職而逃的教士，但也有教士奮不顧身、盡職盡責，所以他們的死亡率高於常人。在德國，約有1／3的教士死於瘟疫。
教士大量死亡使許多教職空缺，於是很多在瘟疫中死了妻子的人進入教會，他們多是文盲，即使會閱讀也不理解意思。在瘟疫之後的數年裡，教士的素質普遍下滑，教會的頹勢也很難通過他們得到扭轉。
此後，在政教衝突中，教會多處於弱勢，加之舊貴族的地位受到打擊，在中世紀與王權分庭抗禮的兩大集團都受到重創，各國君王趁機利用漸漲的民族情緒加強集權。 “民族至上，國家至上”在文藝復興時期的許多著作裡都有倡導，民族主義和愛國主義成為主要力量，基督教大一統的局勢一去不返。
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