駐守雲南的李定國，為了反清復明的大業，大力實行政治，軍事和經濟改革，安定百姓，使滇南出現一定的繁榮局面 。他終日厲兵秣馬，製造盔甲兵器，訓練象隊，僅一年練就精兵三萬。 還舉行了生童考試，對考中的狀元和秀才者，選拔重用賢人，鼓勵大家做官，為恢復漢人江山而努力。
公元1652年(清順治九年、明永曆六年)八月，李定國命明巡撫徐天佑鎮守桂林，獨自率軍北上直搗湖南，連取全州、永州(湖南零陵)。九月，李定國攻克衡州(湖南衡陽)，守將沈永忠便棄城逃跑，長沙巡撫金廷獻沿長沙逃至郫州，城內監司以下官員皆望風而逃，滿清援軍還未抵達，整個湖南的清守軍都望風而逃 。李定國順利接管衡州，安設文武官員，休整軍士，不久將繼續北進。
與李定國同時進攻清軍的馬寶，率廣西明軍接來攻下陽山、連州，佔領廣東西北部，派馬進忠、馮雙禮北上進攻長沙，攻佔常德、嶽州，又命高文貴東取江西，連克永新、安福、永寧、龍泉，率大軍圍攻贛西重鎮吉安。李定國部隊自七月出徵以來收復兩個州，十六個郡，收復近三千里的土地再次回到南明政權 ，史稱"湘桂大捷"。
李定國軍隊不僅戰鬥力強，而且紀律嚴明，愛民如子。有位明朝遺老李寄，曾這樣描述:"定國兵律極嚴，駐師半載(指在長沙)，居民不知有兵，入市輸買。定國所將半為羅倮傜佬，雖其士官極難鈐束，何定國御之有法也。"
清軍在湖廣節節敗退，使清政府驚慌失措，火速命洪承疇經略湖廣、雲貴、兩廣，趨長沙。十一月，清廷又派敬謹親王尼堪任定遠大將軍，率領三貝勒、八固山共十五萬精兵朝長沙撲來。面對強敵，李定國憑藉過人的軍事才能，周密佈署: 大西軍暫時撤出長沙，引敵深入湘江，命馮雙禮、馬進忠部埋伏白杲市，一旦清兵跨過衡山，李定國從蒸水(衡山西南)正面出擊迎戰，馮、馬二將背後出擊，兩軍相攻，合圍尼堪。無料此作戰方案卻被馮雙禮透露給孫可望，孫可望並不想讓李定國一人得此戰功，卻暗自想著怎麼陷害他 。密令馮雙禮退出伏擊圈，馬進忠見狀也撤離了戰場。
十一月十九日，尼堪率清軍抵達衡州，李定國在蒸水積極出擊，接連轉戰至城北香草菴、草街，交戰雙方勝負不定，為此李定國便採用伏擊戰術。二十四日，兩軍再戰，李定國佯裝敗退，尼堪捨命緊追，至演武亭，一聲炮響，大西軍伏兵四起，緊緊圍住尼堪，李定國手舉大刀，痛斬尼堪。清軍主帥陣亡，落荒而逃。李定國收繳了尼堪的鎧甲、繡旗，即刻將乘勝追擊，才發現馮雙禮、馬進忠未到，派兵偵察說已走湘鄉。李定國才明白是孤軍作戰，無法有利擴大戰果，便收兵向武崗轉移。衡州戰役後，李定國命人繪製孔有德、尼堪畫像，刊佈粵楚，"露布告捷" 。
桂林、衡州兩次大捷，使得清廷朝野極為震動，特別是兩蕨名王尼堪，孔有德後，一聽到李定國的名字就不寒而慄，甚至一度有有放棄西南各省與李定國平分天下講和的打算 。李定國出兵不足一年，征戰數省，收復湘、桂，擊敗清軍數十萬，是繼1647年第一次抗清高潮後的第二次抗清高潮。黃宗羲稱讚道:"逮夫李定國桂林、衡陽之戰，兩蹶名王，天下震動。此萬曆戊午以來全盛天下所不能有。"
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