一線D+T方案治療晚期黑色素瘤：緩解深度與生存獲益相關

本文作者

方美玉 教授

• 目前主要從事頭頸部惡性腫瘤、惡性黑色素瘤、泌尿生殖系統和骨軟組織腫瘤等少見惡性腫瘤的內科治療。

• 目前擔任：CSCO惡性黑色素瘤專業委員會常委、CSCO原發未明/多原發腫瘤專業委員會常委、CSCO頭頸腫瘤專業委員會委員、浙江省抗癌協會皮膚腫瘤專委會副主委、中國抗癌聯盟浙江省甲狀腺癌專委會常委、中國醫學教育促進委員會頭頸腫瘤專委會委員、中國抗癌協會肉瘤專業委員會化療學組委員、浙江省抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會委員、浙江省抗癌協會耳鼻喉腫瘤專業委員會委員、浙江省抗癌協會兒童腫瘤專業委員會委員、浙江省醫學會罕見病委員會委員。

黑色素瘤是由黑色素細胞發展而來的惡性腫瘤，病死率高，佔所有惡性腫瘤的1%~3%，並以6%~7%的增長速度逐年遞增，我國每年黑色素瘤新發病例近2萬人。近十年來，隨著針對絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）途徑的靶向治療（如BRAFi + MEKi），以及針對程序性死亡受體1（PD-1）或細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）的單克隆抗體治療的研究不斷取得突破，從根本上改變了BRAF突變型黑色素瘤的治療格局，並顯著改善了患者的預後。

緩解深度即腫瘤與基線相比減小的最大百分比，是比實體瘤緩解評估標準（RECIST）更加個體化、精細的腫瘤治療療效檢測指標，可能有助於評估靶向治療後患者的預後。然而，腫瘤緩解深度越大，是否意味著患者的生存獲益更好，還有待進一步探討。

2019年ASCO年會研究數據顯示：腫瘤緩解深度與生存獲益顯著相關

來自多個試驗的彙總數據進行的事後分析表明，更大程度的緩解深度與更好的疾病控制以及腫瘤患者生存率的提高相關。從2019年ASCO會議上的研究數據來解讀^[1]，緩解深度與PFS和OS的延長具有相關性。收集自2011~2018年間，提交給美國食品藥品監督管理局（FDA）市場申請，用以評估藥物一線治療晚期或轉移性黑色素瘤患者的研究數據（排除病灶內介入治療）。共篩選到10個隨機研究，涉及4826例初治患者，其中進一步排除102例未治療患者以及446例未完全評估的患者，即4278例可評估患者。根據瘤體減少的最大百分比來劃分緩解深度。結果顯示，無論何種治療方式，時間相關性終點的改善與緩解深度的大小具有相關性，表示腫瘤減少最大化至關重要，即緩解深度越明顯可能越能獲得長期OS獲益。腫瘤緩解深度的分析，為新的治療和聯合方案應用於轉移性黑色素瘤時，提供了一個臨床結局的預測指標。（圖1）

圖1 緩解深度與生存率相關（2019 ASCO；Abs.9508）

與單靶相比，一線D+T雙靶治療獲得更大緩解深度，為患者帶來更佳生存獲益

患者對BRAF和/或MEK抑制的反應各不相同，這有助於確定哪些患者對靶向治療反應良好。對臨床研究彙總分析表明^[2]，BRAFi + MEKi治療BRAF突變晚期黑色素瘤患者達到的腫瘤緩解深度對於預後有重要影響：更大的腫瘤緩解深度和持續緩解時間與更優的PFS和OS顯著相關。（圖2）

圖2 更大的腫瘤緩解深度和持續緩解時間與更優的PFS和OS顯著相關

2019年《新英格蘭醫學》雜誌發表了COMBI-d/v研究，這是一項針對初治、BRAF V600E/K突變、不可切除或轉移性黑色素瘤患者，應用BRAF抑制劑達拉非尼（dabrafenib，D）聯合 MEK抑制劑曲美替尼（trametinib，T）治療的最大樣本量和最長隨訪的臨床研究^[3]，其結果來自兩項研究COMBI-d^[

兩項臨床試驗均納入未經治療的BRAF突變晚期黑色素瘤患者，試驗組患者均接受D（劑量為150 mg，每日2次）聯合T（2 mg，每日1次）治療，對照組分別接受D單藥或維莫非尼單藥治療。COMBI-d/v 5年數據顯示：緩解程度越深（疾病穩定＜部分緩解＜完全緩解），患者的長期PFS和OS獲益更大：經D+T方案治療後，達到疾病穩定、部分緩解和完全緩解患者的5年PFS率分別為1%、16%和49%，5年OS率分別為16%、32%和71%。（圖3）

圖3 獲得不同緩解深度患者的PFS和OS獲益情況

可見一線使用D+T方案治療對於BRAF突變晚期黑色素瘤患者，獲得的腫瘤緩解程度越深，其PFS和OS獲益更大。

COMBI-i初步結果：達拉非尼+曲美替尼+PD-1抑制劑一線治療BRAF黑色素瘤，ORR達78%

靶向藥物是治療黑色素瘤的主要手段之一，但有發生耐藥的可能，因此有必要探索新的聯合治療模式以進一步提高療效。鑑於靶向和免疫這兩類治療的臨床勢頭，瞭解聯合治療方案的療效十分重要。COMBI-i研究是一項隨機雙盲全球研究^[6]，評估了D+T聯合PD-1抑制劑（spartalizumab）三聯方案一線治療不可切除性（IIIC期）或轉移性（IV期）BRAF V600E/K突變黑色素瘤患者的療效和安全性。該研究分三部分進行。

對第一部分（N=9）和第二部分（N=27）共36名患者進行的療效分析，結果顯示該聯合治療的客觀緩解率（ORR）為78%，疾病控制率（DCR）為94%。安全性方面，AEs與各研究藥物的毒性一致，並未觀察到新的安全事件。目前，COMBI-i（第三部分）的III期隨機雙盲安慰劑對照臨床研究正在進行中，結果非常值得期待。

小結

目前黑色素瘤的治療機遇和挑戰並存，靶向、免疫及聯合治療的策略趨於優化。多項研究發現，對於黑色素瘤患者，治療後腫瘤的緩解深度與其長期獲益具有相關性。腫瘤早期治療的緩解深度可作為長期生存獲益的預測指標。

對於BRAF V600E/K突變、不可切除或轉移性黑色素瘤患者一線使用D+T方案治療後，與單靶相比，可獲得更佳的緩解深度，併為患者帶來更長的生存時間和更好的生活質量。另外，靶向治療與免疫治療都各有優勢，靶向與免疫聯合治療作為黑色素瘤治療的探索，能否進一步提高療效，值得期待。

參考文獻：

1. ASCO 2019 abstract 9508.

2. Expert Rev Anticancer Ther. 2020 Jan; 20(1):53-62.

3. N Engl J Med. 2019;381(7):626-636.

4. Lancet 2015;386:444–51.

5. N Engl J Med 2015;372:30–9.

MCC號TFM20033828有效期2021-03-31，資料過期，視同作廢。

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