引言
瑞士羅氏創新中心Jitao David Zhang等人在Drug Discovery Today綜述了基於分子、細胞、器官級別的多尺度建模在藥物機制和安全性研究中的應用以及在臨床前藥物發現中的意義。
背景
通常，在藥物對人體進行測試之前需要進行臨床前的藥物設計，以此保證對藥物機理，作用機制等有明確的把握。藥物臨床設計不僅滿足了對新型藥物的好奇心，而且豐富了我們的生物學知識，此外在指導分子優化，實現了針對性的療法藥物組合和揭示了意外的疾病靶標中都有重要意義。對藥物機制和安全性的研究不侷限於目標識別和描述其作用機理，因此需要對藥物機制進行系統，多尺度的研究，擴大目標和MOA鑑定的範圍。藥物安全性的理論研究至關重要。計算機模擬和數學建模的出現為藥物機理和安全性的研究提供便捷。自1970年代以來，出現了計算方法，一方面進行了體外和體內測定，另一方面進行了計算機模擬和數學建模。根據研究規模。臨床前藥物發現的數學和計算模型可分為三個級別，各有優缺點，要了解分子的機理和安全性，任何單一水平的模型都不能滿足要求。因此需要採用多尺度建模方法。
（i）分子水平建模，使用理化原理以及分子建模和模擬技術對分子結構和分子之間的相互作用進行建模；
（ii）細胞和組學水平的建模，它使用高通量技術以及生物信息學和統計分析來探測細胞中特定種類的所有分子，它們的空間組織以及細胞形態；
（iii）器官和系統級別的建模，該模型檢查藥物和身體如何相互作用以及隨著時間的推移相互影響。
我們可以分兩步實施多尺度建模。多尺度建模的結果在單個級別上以及在不同級別上的集成都具有影響力。多尺度建模需要知識和數據才能蓬勃發展，有助於臨床前藥物發現。
圖1 多尺度建模步驟
圖片來源 Drug Discovery Today
（a）可以將藥物發現程序建模為以下假設的迭代過程：假設產生、模型構建、模型驗證以及確認、拒絕或修改假設、產生新的假設以供進一步檢驗。計算方法可以單獨進行預測，分析實驗數據以及挖掘現有數據並確定模式以建立模型。
（b）在分子、細胞和組學以及器官和系統水平建立模型。不同規模的模型可以相互交流和受益。數據生成，管理，解釋和集成對於通過多尺度建模表徵藥物機制和安全性同樣重要。
在三個層面上對臨床前藥物機制和安全性進行建模
01
分子水平建模
藥物通過與包括DNA，RNA，蛋白質等在內的分子靶標相互作用來發揮作用。因為蛋白質構成了大多數的功效靶標，儘管許多蛋白質的治療潛力仍有待探索，但DNA和RNA（包括表觀遺傳修飾）（作為分子生物學的中心教條模型的其他兩個組成部分）正越來越多的作為首選體系。我們以藥物-蛋白質相互作用為例來說明分子水平建模的原理。當我們設計新藥或改進現有藥物時，我們需要定製分子以使其與所需靶蛋白具有強相互作用，而與任何不需要的靶蛋白具有最大弱相互作用。相互作用的強度在很大程度上取決於藥物及其蛋白質結合位點的形狀和靜電互補性，這是著名的E. Fischer提出的鎖鑰原理。
圖2.分子建模技術
圖片來源 Drug Discovery Today
基於結構的分子建模-3D同源建模
建立分子-靶標相互作用的模型需要一些結構信息。當前，X射線晶體學是3D蛋白質結構數據的主要實驗來源，目前在蛋白質數據庫（PDB）中可獲得超過15萬種蛋白質結構。在過去的幾年中，冷凍電子顯微鏡已經成為一種替代技術，可以提供蛋白質的原子分辨率結構，尤其是較大的蛋白質聚集體和膜蛋白。G蛋白偶聯受體（GPCR）和離子通道的許多結構已得到解決，為這些跨膜蛋白靶標提供了基於結構的藥物設計的可能性。儘管仍然有幾種未知的3D蛋白質結構的藥物靶標，但這種差距正在縮小。在沒有3D結構可用的情況下，如果已知相關蛋白質的結構，則可以採用同源模建，例如使用SWISS-MODEL之類的工具。如果不知道任何相關氨基酸序列的3D結構，則可以使用從頭蛋白質結構預測方法。通過定期的蛋白質結構預測關鍵評估（CASP）評估，該領域正在穩步發展，並且已經取得了可喜的進展，例如基於神經網絡的方法。利用可用於蛋白質靶標的3D模型，可以生成藥物蛋白質複合物的模型。在小分子藥物的情況下，可以使用自動對接程序或手動建模或其組合來完成。通過原子力場，相互作用頻率統計或其他經驗公式的對接得分來評估模型的質量。最近，引入了基於機器學習的評分功能，這一功能可能有一天會超過經典評分功能。建立模型通常需要一個過程，蛋白質靶標保持剛性，配體被鬆弛並適應結合位點，以節省計算資源。在進一步的改進步驟中，可以通過分子動力學或其他方法使候選模型的能量最小化，以實現更好的擬合。在實驗中，蛋白質-配體的結合通常在室溫下進行，蛋白質和配體都是靈活的。這可以在分子動力學模擬中進行模擬。分子動力學模擬還可以用於測試建模的蛋白質-配體複合物是否穩定。在過去的幾年中，由於先進的原子力場簡化了物理模型，模擬得到了極大的改進。對基礎物理建模的進一步改進，包括更長的模擬時間範圍，將會在藥物設計中有更廣泛的應用。3D蛋白質-配體相互作用模型用於瞭解使複合物穩定的原子相互作用，並估計化合物的結合能。此外還可以用於開發策略，以解決分子脫靶情況下修飾分子以優化相互作用或消除相互作用的問題。如果3D模型通過晶體結構驗證，則可會有更廣泛的應用，尤因為化合物結合會誘導構象變化，而這種變化在模型中是看不到的。驗證的重要標準是：（i）3D模型是否可以解釋先前觀察到的實驗結構-活性關係（SAR）；（ii）它們是否至少能夠富集一組化合物中已知與靶標結合的化合物。
基於配體的分子建模
藥物設計中使用的另一類重要模型是基於配體的模型。是簡單的匹配分子對模型，其中分子轉化與分子性質的變化有關。在整個分子水平上，整個化學結構可以用二維或三維特徵集或描述符來表示，然後根據“相似性”原理對所得表示進行分析，以推斷出有利的分子特性。如今，機器學習算法的最新進展對傳統的建模化合物之間的關係並將其性質與化學結構相關聯的方式進行了補充，甚至部分地取代了傳統方法。已經生成了複雜的QSAR或藥效團模型，其中使用了大量的計算後分子特性來訓練機器學習模型，深度神經網絡或模型集合，將描述符與實驗測量值相關聯。與3D蛋白質-配體模型相比，用統計模型進行外推需要謹慎，因為感興趣的分子及其特性可能無法在訓練集中很好地表示出來。但是，與3D模型相比，它們具有多個優勢，因為它們計算速度快，可以通過更多的實驗訓練數據進行系統地改進，並且會對其預測的可靠性進行統計估計。
分子水平模型在藥物設計和發現中的應用
在實際的藥物設計環境中，兩種類型的模型都有不同的應用。3D模型用於優化化合物，以實現與靶標結合。它們主要用於潛在配體識別和潛在配體優化活動中已知結構的化學修飾。統計模型通常用於預測（虛擬）候選化合物的理化性質和吸收，分佈，代謝和排洩（ADME）性質。許多理化性質預測的質量通常足以滿足要求，因此僅偶爾需要對這些性質進行實驗以抽查和改進特定化合物類的模型。ADME預測通常會跟進實驗，但是這些模型也可以獨立使用，以在其他有前途的合成化合物中確定優先順序。在藥物研發的早期階段，當需要購買外部化合物並選擇化合物類別以進行進一步開發時，因為無法獲得實驗數據或通常稀疏而無法對化合物類別進行排名，模型更為重要。一種特殊情況是脫靶預測。尋找導致特定毒性並最終產生不良影響的脫靶靶點可能是一項艱鉅的任務。據報道，在一些案例中，統計QSAR類型模型有助於識別給定化合物類別的脫靶靶點。儘管對靶點的預測只是粗略的，但是這些預測足以確定許多潛在的脫靶靶點的優先次序，然後可以通過實驗進行後續跟蹤。還可以利用預測的脫靶的知識來進行藥物再利用，其中配體與預測靶點之間的目前未知的相互作用被用於已知化合物的新型治療用途。基於配體相似性的方法以及配體和3D蛋白質建模的組合已成功應用於預測無法預料的靶點並確定現有藥物的再利用機會，但仍然具有挑戰性。預測的藥物-靶標相互作用的新興應用是化學探針的選擇和應用，以瞭解表型疾病模型中的分子機制。在分子MOA，脫靶譜和安全性方面具有良好特徵的化合物可用於分析分子引起的表型的預期變化，並對其註釋目標進行分析，並通過組學實驗進行分析。系統的計算機網絡分析技術用來推斷可能是觀察表型的原因的分子目標。這些目標假設可用於集中精力進行生化目標驗證實驗，這種方法可以幫助將表型藥物發現項目轉變為基於目標的藥物發現項目，其好處是使分子水平的建模方法適用，從而加速藥物發現計劃。儘管較早的討論集中在小分子上，但是分子建模對於其他方式也是必不可少的。沒有對SAR的詳細理解或沒有新的MOA的創新設計，抗體的成功將難以想象。反義寡核苷酸（ASO）是分子建模的另一個受益者。鑑於ASO通過互補序列匹配介導的DNA / RNA相互作用發揮其功能，通過整合生物學序列分析，RNA結構和理化模型來模擬靶標結合親和力和脫靶潛能是可行的。總而言之，分子建模具有重要作用，尤其是在潛在配體識別和優化過程中。該過程可能是耗時且繁瑣的，成功需要很多年才能找到一個好的候選分子。計算模型可用於減少必須合成的化合物數量，從而使整個過程更省時，更具成本效益。
02
細胞和組學水平的建模
細胞是體現藥物作用機理的最小生命單位。Omics技術對一個或多個細胞中的一種類型的所有分子（例如DNA、RNA、蛋白質或代謝產物）進行定量和表徵。諸如高含量顯微鏡的成像技術可捕獲微擾後細胞的形態變化，以及帶有標記分子或替代標記（例如底物或生化反應產物）的選定基因的表達變化。作為這些技術的補充，功能基因組學工具以及其他方法包括化學誘變，RNA干擾（RNAi），過表達和CRISPR Cas9功能喪失和功能獲得篩選，提供了操作thr活動和單個基因功能的方法。新型細胞模型用於疾病和安全性建模，包括誘導性多能幹細胞和微生理系統，例如單片器官和類器官。總之，技術和生物學工具可提供大量數據，這些數據使計算工具能夠表徵細胞和組學水平上的藥物機制和安全性。進行和分析比較實驗是建立細胞和組學水平模型的關鍵。鑑於組學和成像數據的高維度，大容量和嘈雜的性質，有必要使用適當的統計模型來推斷差異，並結合生物學系統的先驗知識來推斷分子的機理和安全性概況。
用組學數據建模
組學方法是現代藥物發現必不可少的。他們將高通量生物物理和生化分析與統計建模，數據挖掘，網絡分析和機器學習相結合，以全面瞭解藥物候選者在基因，通路和網絡水平上的調控。值得注意的是，組學數據和模型在分子水平的建模與器官系統水平和種群的建模之間建立了必不可少的聯繫。它們可以表徵人群中的分子變異，例如單核苷酸多態性（SNP）和其他結構變異，表達水平和剪接同工型，這些信息可以告知藥物靶標和可能影響PK/PD分佈的其他基因的狀態。基於RNA測序的基因表達譜分析是目前瞭解藥物機理最廣泛使用的組學技術，這是根據公共數據存儲庫中的統計數據判斷的。我們對基因調控網絡的知識，尤其是它們如何隨細胞身份和環境而變化的知識很少。這些網絡本質上是複雜的。從基因表達數據中明確地恢復直接結合靶標具有挑戰性。然而，基因表達可以為化合物的機理和安全性提供有價值的見解，並且可以揭示相同表型的共同機制和不同機制。RNA測序（RNA-seq）提供了比基因表達更多的信息。儘管仍處於早期階段，但是單細胞技術極大地擴展了我們瞭解藥物擾動如何影響單個細胞及其之間通訊的能力。除轉錄水平外，蛋白質組學還表徵了體外或體內蛋白質的表達或翻譯後修飾。對於允許化學修飾的小分子，化學蛋白質組學使用“誘餌和獵物”原理確定修飾藥物候選物的結合靶標。也可以使用無修飾的方法，例如基於抗體的細胞熱位移分析（CETSA）和基於質譜的變體。與設備和軟件解決方案都更加標準化的RNA-seq相比，蛋白質組學的數據生成和分析前景曾經是零散的。最近，一些社區舉措已經標準化了統計分析策略並建立了最佳實踐流程。
影像學
成像是組學的姊妹技術，用於研究候選藥物的細胞效應。它使用光學系統和計算機視覺技術來分析細胞形態。新興的無光學分子成像系統，例如NMR，正電子發射斷層掃描（PET）和DNA顯微鏡，有望揭示感興趣的生物分子的空間組織。計算方法對於成像是必不可少的，因為龐大的數據量無法進行人工分析，並且圖像分析的設置和分析流程會相互影響。具有自動圖像分析功能的病理學全幻燈片成像是鏈接細胞和器官水平信息的重要應用。細胞成像還可用於根據候選藥物MOA對候選藥物進行聚類。這與抗菌藥物發現特別相關，因為形態的變化可以與殺死細菌的MOA相一致。據報道，對帶有目標信息的化合物文庫進行分析時，高內涵成像能夠預測生物活性，即從表型向目標反向轉化，如果可以推廣的話，可用於鑑定表徵較差的化合物的靶點譜。
細胞學組學及各種模型結合
將不同的細胞學和組學學科結合起來，並用各種模型（包括分子水平和器官水平以及系統水平的模型）進行補充，會使人們對生物學過程有科學的瞭解。人體數據是高維生物空間的投影。中心圖說明了大腸桿菌中精氨酸生物合成的穩態。眼睛表明了組學研究的不同觀點。高通量技術以1H核磁共振（NMR），質譜和RNA測序為例，如左圖所示，可檢查細胞系統中所有特定種類的分子。它們分別生成右側所示的代謝組（所有代謝物），蛋白質組（所有蛋白質）和轉錄組（所有RNA）的數據。這些數據儘管具有高維性，但卻是高維生物空間的低維投影。相同的原理也適用於細胞成像數據。其中中心圖描述了大腸桿菌中精氨酸生物合成的穩態。精氨酸是鳥氨酸轉氨甲酰酶（OTCase）催化的最終生物合成步驟，它與轉錄阻遏物結合，並變構觸發其與OTCase和阻遏物基因中的啟動子元件結合。當缺乏精氨酸時，阻遏作用得到緩解，OTCase可以產生新的精氨酸。阻遏物基因的低水平組成型表達可確保一旦阻遏物的水平超過一定閾值，阻遏物可再次與精氨酸結合。圍繞圖3中中心圖的三個投影分別表示系統的代謝組學，蛋白質組學和轉錄組學視圖。如圖所示，它們是通過高通量技術生成的，即NMR，質譜和RNA-seq。
圖3 模型結合觀點
圖片來源 Drug Discovery Today
基於在各種條件下對系統的重複測量，對於三種組學學科中的任何一種，在分析物數量上都可以建立正相關（鳥氨酸和精氨酸）和負相關（阻遏物和OTCase）。但是，僅憑它們中的任何一個都不可能對這種簡單的網絡有全面的瞭解。因此，基於這個例子和其他觀察結果，我們呼籲在使用無模型方法研究藥物機理和安全性時要謹慎。因此，要真正地理解網絡，下一步就是建立一個機械模型，例如圖3中的簡單模型，並使用它來分析其反饋迴路，穩態和參數空間。這樣的分析不僅可以確定穩定狀態或穩態環，而且可以預測突變體的作用，例如對精氨酸的親和力降低的阻遏物突變體，或缺乏阻遏物結合位點的啟動子突變體。最後便是生物過程的動力學參數，使用微分方程描述系統，並模擬所有相關組件的完全集成的動力學模型。這樣的模型的可用性將為在計算機模擬實驗中進行真正的運行以及計算預測實驗中從未觀察到的擾動的影響提供可能性。與原核生物相比，人類和真核生物的複雜性不斷提高，使得使用組學數據進行網絡推斷成為一項艱鉅的任務。結合分子，細胞和組學數據的疾病生物學和藥物安全性的預測模型將大大提高我們確定目標優先級以及瞭解藥物機制和安全性的能力，可以將此類模型集成到較大的器官和系統級別的模型中。
03
器官和系統級建模
藥代動力學（PK）以及藥效學（PD），藥物的生化和生理作用共同決定了藥物的功效和安全性。機械或半機械數學模型是量化候選藥物的PK和PD分佈的重要工具。這種模型在器官和全身水平上整合信息，以建立劑量，暴露（在血漿中，在靶位和離靶位測量）和反應（包括功效和不良反應）之間的關係。PK和PK/PD建模在藥物發現中的應用包括：（i）對治療窗口進行定量評估，從而告知“可以通過”的決定；（ii）整合和翻譯臨床前數據，以告知首批人為劑量；（iii）告知臨床研究設計和藥物標籤；（iv）表徵患者之間的差異，並告知亞人群的最佳劑量；（iv）外推到特殊的子群體，例如兒科人口。儘管經驗模型已在PK和PK / PD建模中廣泛且頻繁地使用，但在此我們重點關注基於生理或機制的詳細模型，其中將人體生理學和病理生理學描述為化合物與之相互作用的基礎系統。這些模型本質上是多尺度的。在分子水平上，他們可以描述亞細胞過程，例如酶反應，離子通道動力學，轉運蛋白活性和亞細胞信號傳導過程。在細胞水平上，他們可以模擬增殖和凋亡以及細胞間相互作用等過程。在上一級，他們可以對器官和系統級過程，實例，全心電生理活動和ADME涉及的過程進行建模。最後，基於生理或機制的詳細模型可以表徵人群中的個體變異性。生理和或病理生理系統的建模是基於我們對基礎生物學的理解。通過機械數據（例如細胞增殖率，受體表達水平或離子通道電生理學）對模型進行參數化。在生物學尚未很好理解且數據稀缺的地區，需要經驗或半力學方法。否則，如果對生物學進行了充分研究，並且可以從人類和臨床前物種獲得數據，則這些模型可以定量捕獲種間差異，並可以作為在臨床前發現與臨床開發之間轉化的強大工具。如果觀察數據證實了模型預測，將驗證對藥物的假設。否則，如果數據與模型預測相矛盾，將修改模型，從而獲得新的見解。為了模擬藥物對系統的作用，這些模型整合了特定於化合物的機制數據，例如ADME特性以及目標或靶外相互作用數據，以預測不同劑量方案下的PK，安全終點或功效生物標誌物。可以對相同或相似的模型結構進行參數設置，以研究不同生理系統（例如臨床前物種，健康成年人以及兒科或患者亞人群）中的相同過程或機制。從數學上講，這些模型通常是常微分方程（ODE）系統，用於描述隨時間變化的變量，例如，時程中的藥物濃度或每個時間點的腫瘤細胞數量。也偶爾使用偏微分方程（PDE），隨機微分方程和基於主體的模型。為了突出這些模型如何幫助藥物機理和安全性理解，我們在這裡集中在兩個方面：基於生理的PK（PBPK）模型和用於安全性的系統模型，以心臟安全模型為例。
圖4.生理系統模型示意圖
圖片來源 Drug Discovery Today
PBPK模型
藥物的PK曲線由具有一階動力學的區室模型建模。這種模型中的隔室不一定具有生理意義。PBPK模型包括代表器官或組織（例如，肝，心臟，腦等）的隔室，並且這些隔室通過血液或淋巴流連接。該模型通常是耦合的ODE的系統，包含生理參數，例如腸液量，腸pH，血液流速，器官/組織量以及轉運蛋白和代謝酶表達水平。可以調整這些系統參數以反映不同的生理狀況。例如，可以調整人口統計參數和代謝酶丰度參數以建立具有特定種族和遺傳背景的虛擬患者隊列。該模型使用藥物特有的參數，例如溶解度，通透性，血漿蛋白結合，組織與血漿的分配係數，酶動力學和內在清除率，其中大部分由臨床前機制研究確定。PBPK，尤其是小分子PBPK，是最成熟的系統模型之一，在製藥行業產生了包括監管在內的重大影響。在2008年至2017年之間，FDA的臨床藥理學辦公室收到了130項包含PBPK建模的新藥（IND）申請和94項新藥申請（NDA）的調查，不包括從頭進行的PBPK分析，該分析為30項呈件提供了監管決定。截至2015年底，歐洲藥品管理局（EMA）總共收到了67份PBPK模型提交文件，其中20份是監管機構建議的。在2014年至2016年期間，日本製藥和醫療器械局（PMDA）收到了17份NDA中的PBPK分析報告。PBPK監管應用的主要領域包括但不限於預測由P450酶或轉運蛋白介導的藥物相互作用（DDI），預測小兒暴露以指導給藥方案，預測器官患者的暴露損害和對食物影響的預測。
安全系統模型
系統模型提供了一種綜合的方法，將機械化的臨床前安全性數據與PK和患者特定特徵相結合。他們可以定量評估不同人群中不同劑量方案下的安全責任，並確定責任背後的機制，這可能為複合優化提供見解。心臟安全模型是一些最先進的系統安全模型，這些模型在數學上從多個層面描述了心臟電生理。在細胞水平上，對心臟離子通道的打開，關閉和失活，離子泵和交換器的活動，細胞內鈣離子的處理以及循環跨膜電位的變化進行了建模。在組織和或器官水平，對心肌細胞之間的電耦合和通過心臟傳播的電信號都進行了建模。在全身水平上，對傳播到軀幹表面的電信號進行建模，從而對心電圖信號進行建模。細胞電生理學建模為耦合ODE，器官和/或軀幹模型由雙域模型，PDE模型和細胞ODE模型控制。與PBPK模型類似，心臟安全模型還需要一組系統參數，例如離子通道動力學（例如，不同狀態之間的過渡速率），與其丰度相關的離子通道電導以及心臟和軀幹解剖結構。這些模型整合了有關藥物與不同離子通道相互作用的信息，例如可以從膜片鉗實驗的體外離子通道抑制數據中推斷出這些信息，以預測對細胞動作電位，全心電信號或心電圖（ECG）。這種預測的一個典型目的是評估候選藥物的潛在節律性。心臟模型的安全性評估的發展和使用已在其他地方進行了綜述。最近，由FDA領導的綜合體外心律失常（CiPA）計劃發表了一系列有關訓練和驗證模型的論文，該模型可預測尖端扭轉性心律失常（一種罕見但可能致命的心律失常）的風險，證明了建立預測性心律失常的可行性心臟安全模型。除了指導化合物和劑量選擇以最大程度降低心律失常風險外，這些模型還為臨床心電圖監測和藥物標記（包括禁止的伴隨用藥）提供了強度。2018年11月，國際人用藥品技術要求統一理事會（ICH）發佈了概念文件。它表明，遵循PBPK模型的路徑，心臟安全模型將很快成為監管環境中的另一種系統模型。此外，正在出現其他系統安全模型，例如那些預測藥物性肝損傷的模型。儘管我們已經將重點放在安全應用系統模型上，但系統建模也已廣泛用於定量描述疾病生物學。例如，由Clausznitzer等人構建的模型。描述了阿爾茨海默氏病（AD）患者大腦中的脂質失調。該模型預測，鞘氨醇-1-磷酸受體5（S1PR5）的激活可以逆轉AD中的脂質失調，因此，S1PR5可以作為有希望的靶標。除了建立對目標的信心並揭示潛在的新目標外，這些模型還用於優化給藥方案並將患者分為反應者和非反應者。
結論和展望
1.多尺度建模的概念已在許多不同領域提出。藥物發現中，我們提出多尺度建模，作為在各個級別上建立數學模型（最好是機械模型）並將其集成的過程。我們相信，多尺度建模不僅會提高生產率並降低損耗率，而且還會對疾病生物學的研究及新療法的發展提供更深刻和新穎的見解。儘管多尺度建模的短期目標是豐富分子知識，以獲取信心或儘早停止，但關鍵的長期目標在於在疾病分子，疾病和藥物學領域積累有關疾病生物學，藥理學和毒理學的知識。
圖5.多尺度建模具有服務於正向和反向平移的潛力
圖片來源 Drug Discovery Today
2.多尺度建模作為計算引擎可在藥物發現中進行正向和反向翻譯。現代藥物的發現既依賴於正向翻譯，即將分子發現轉化為藥物的過程，也依賴於反向翻譯，即將真實世界的證據和數據轉化為催化未來療法的知識的過程。多尺度建模通過對不同級別的生物系統進行建模並集成不同尺度的模型來支持這兩個過程。逆向翻譯是一種從臨床試驗以及其他現實世界證據中提取模式和構建模型以指導臨床前發現項目的實踐，是將人群模型和患者相關數據饋入多尺度建模方案的可行選擇。
3.要了解藥品的機制和安全性，是需要付出艱苦的努和創造性的工作，而且需要很長時間。 以乙酰水楊酸（Aspirin1）為例。它是在1897年至1899年之間首次合成和生產的。直到2019年，才報道了一種新機理，其中乙酰水楊酸直接乙酰化環狀GMP-AMP合酶（cGAS）以防止DNA誘導的自身免疫。藥物發現與機理與安全性瞭解之間的時間跨度可能長達數年甚至數十年，遠遠超出了臨床前藥物發現計劃的通常時限。
4.在製藥行業的多個層次和業務生命週期中，對藥物機理和安全性進行機械理解所需的時間和精力之間的差異意味著需要新的研究方法。與之前提到的建立和應用多尺度建模的學科相反，藥物發現和開發中的多尺度建模仍處於起步階段。它的範圍需要完善，其方法必須建立，其影響也需要仔細研究。超出此評論範圍的關鍵開放式問題將作為答案。儘管存在許多問題和不確定性，但實施多尺度建模將導致對疾病生物學的深入瞭解，進而將其轉化為有效且安全的方法藥物。
參考文獻
Multiscale modelling of drug mechanism and safety. Jitao David Zhang, Lisa Sach-Peltason, Christian Kramer, Ken Wang and Martin Ebeling. 2020. Drug Discovery Today Volume 25, Number 3. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.12.009
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