1962年9月15日，史玉柱出生於安徽省蚌埠市懷遠縣城關鎮進山路30號。
1980年，以安徽懷遠縣總分第一的成績從懷遠一中畢業。
1984年畢業於浙江大學數學系，分配至安徽省統計局。
1989年1月，畢業於深圳大學研究生院，為軟科學碩士，隨即下海創業。
1991年，史玉柱成立巨人公司，推出M－6403。
1994年年初，巨人大廈動工，計劃3年完工。 同年史玉柱當選中國十大改革風雲人物。
1995年，史玉柱被《福布斯》列為內地富豪第8位。
1996年，巨人大廈資金告急，史玉柱決定將保健品方面的全部資金調往巨人大廈，保健品業務因資金“抽血”過量，再加上管理不善，迅速盛極而衰。
1997年年初，巨人大廈未按期完工，只建至地面三層的巨人大廈停工 ，巨人集團已名存實亡，但一直未申請破產。
1999年，史玉柱註冊建立生產保健類產品的生物醫藥企業——上海健特生物科技有限公司。
2000年，史玉柱再度創業，開展“腦白金”業務。
2000年12月21日，註冊成立珠海市士安有限公司。在珠海收購巨人大廈樓花。
2001年，史玉柱在上海申請註冊一個巨人公司，謀求上市。
2006年7月26日，史玉柱和其18位公司高管在開曼群島正式註冊“Giant Network Technology Limited”，此公司通過一家在英屬維爾京群島註冊名為“Eddia International Group Limited”的公司控制上海征途網絡科技有限公司的100%股權。
2007年11月1日，史玉柱旗下的巨人網絡集團有限公司成功登陸美國紐約證券交易所，總市值達到42億美元，融資額為10.45億美元，成為在美國發行規模最大的中國民營企業，史玉柱的身價突破500億元。
2008年10月28日，史玉柱創辦的巨人投資公司在北京人民大會堂宣佈，正式開闢在保健品、銀行投資、網遊之後的第四戰場———保健酒市場，世界第一款功能名酒———五糧液黃金酒。巨人投資與酒業巨頭五糧液簽署了長達30年的戰略合作，由巨人投資，擔任黃金酒的全球總經銷。就此，五糧液的這款保健酒正式披上了史玉柱牌子的黃金外衣。
2009年3月12日，福布斯全球富豪排行榜，史玉柱以15億美元居468位，在大陸位居14位。
2009年10月，史玉柱宣佈向上海金緣生物科技有限公司金婚配項目投資1.6億，向北京築夢教育諮詢公司外語類、幼兒園項目投資6000萬。
2009年11月11日，史玉柱參加央視廣告競標會，2010年欲投2億央視廣告。
2012年，《財富》中國最具影響力的50位商界領袖排行榜，史玉柱榜上有名，排名第二十二位。
2013年4月9日，巨人網絡宣佈史玉柱因個人原因辭去CEO一職，該項決議將於2013年4月19日生效。史玉柱將繼續保留其巨人網絡公司董事會主席的職務。董事會隨後將在4月19日宣佈新 CEO 的任命。
2016年1月，史玉柱迴歸巨人網絡，將帶領全公司研發高管聚焦精品手遊研發。
2016年10月13日，2016年胡潤百富榜發佈，史玉柱家族以540億元財富，位列第19名。
2016年10月18日，2016胡潤IT富豪榜發佈，史玉柱家族以300億元排名第11。
2016年10月27日，2016福布斯中國富豪榜公佈，史玉柱排名第46位。
2016年12月30日，史玉柱迴歸民生銀行董事會。
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