導言：肌萎縮側索硬化症（ALS）聽起來有點耳生，換個外套“漸凍症”，大家就秒懂了。基因解碼研究發現幾種基因突變可導致ALS，有助於散發性ALS的發展。如今，科學家們對漸凍症“元兇”展開了研究。
近日，哥倫比亞科學家在Neuron中報道的一項研究，為TBK1基因突變如何引起肌萎縮性側索硬化症（ALS）提供了新的見解。肌萎縮性側索硬化症是一種進行性神經退行性疾病，會影響患者的行為舉止，甚至會最終殺死他們。研究人員發現，TBK1中與ALS相關的突變可對轉基因具有ALS樣症狀的小鼠的疾病進展產生正向和負向影響。這些發現提供了遺傳學和機械學方面的見解，可為開發ALS治療方法提供新的策略。
對於尋找ALS的治癒方法來說，最大挑戰之一是利用基因數據瞭解疾病的基礎機制。例如，神經退行性疾病（如ALS）涉及多種細胞類型隨著疾病的發展，這些藥物會不斷變化，因此在疾病的早期階段有益的藥物可能在以後的時間中有害。
研究簡要介紹了ALS遺傳學及其機制之間的複雜關係，並突出了開發安全有效的藥物來治療該疾病的挑戰。
ALS是一種脊髓疾病，可通過運動神經元（驅動運動的脊髓神經細胞）中錯誤摺疊的蛋白質積聚來觸發。
人類TBK1基因是25個以上的基因之一，已顯示與突變相關或與之相關。TBK1在包括自噬在內的多種細胞功能中起著核心作用，自噬是一種去除錯誤摺疊的蛋白質，受損的細胞碎片和細菌病原體的過程。TBK1也是抗微生物干擾素反應所必需的，它可以保護細胞免受細菌和病毒感染。
論文的主要作者，躁狂症實驗室的副研究員Valeria Gerbino博士說：“ TBK1幫助細胞清除錯誤摺疊的蛋白質團塊，並保護人體免受入侵的病毒和細菌的侵害。而且由於在TBK1中具有某些突變的人患有ALS，我們希望對這些突變在疾病過程中如何影響脊髓的細胞功能形成深入的機械理解。”
Maniatis和Gerbino博士和傑克遜實驗室合作，在小鼠中插入了ALS引起的TBK1突變。這些小鼠沒有運動神經元疾病的跡象。
“這不足為奇，因為到目前為止，其他ALS研究人員在小鼠中測試的許多人類ALS突變中只有少數突變導致了運動神經元疾病。”哥倫比亞精密醫學計劃負責人Maniatis博士說。
為了克服這個問題，研究人員將TBK1突變插入已經建立的ALS小鼠模型：SOD1小鼠。然後，扎克曼研究所的Gerbino博士和合作者追蹤了這些小鼠的疾病進展。
與僅帶有SOD1突變的小鼠相比，這些新小鼠在疾病進展方面顯示出驚人的差異。具體而言，疾病的發作較早開始。
Gerbino博士說：“與只攜帶SOD1突變的小鼠相比，攜帶SOD1和TBK1突變的小鼠經歷了更早的運動異常。對老鼠的仔細檢查還發現，運動神經元受到損害，並且肌肉連接的喪失比預期的要早。”
為了進一步研究這種現象，科學家檢查了另一組SOD1 ALS小鼠，其中僅在運動神經元中而不在脊髓的其他細胞中刪除了TBK1基因。研究小組發現，僅運動神經元中TBK1活性的缺失會導致這些細胞中自噬的喪失。這種損失導致有害蛋白質的積累增加，運動神經元更早死亡以及神經元與肌肉的連接丟失。
這些觀察結果表明，疾病早期發作是運動神經元中TBK1丟失的結果。然而，自相矛盾的是，疾病的發展在疾病後期變慢，並且所有細胞中TBK1功能喪失的小鼠的壽命比僅攜帶SOD1的小鼠以及僅在運動神經元中被刪除的TBK1基因的小鼠長25％。
接下來，研究小組精確研究了TBK1突變如何影響脊髓中的其他細胞。研究人員發現，干擾素反應在星形膠質細胞和小膠質細胞的神經膠質細胞中得到抑制。干擾素反應雖然對於防禦健康人的感染至關重要，但如果產生過量（如ALS小鼠），則可能是有毒的，並且可以觸發一系列對運動神經元有毒的細胞過程。
紐約基因組中心伊夫寧家族科學總監兼首席執行官Maniatis博士說：“小膠質細胞和星形膠質細胞中TBK1的丟失明顯減少了ALS小鼠脊髓中的干擾素反應。這與大大延長它們的壽命有關。”
Gerbino博士補充說：“我們的研究提供了一個例子，說明如何通過操縱單個基因來靶向細胞內和細胞間的多種途徑，以及在疾病進展的不同階段如何修飾ALS中的這些途徑既有益又有害。”
Maniatis博士認為，這種以發現為基礎的基礎研究將使針刺轉向注重ALS和破壞性症狀的潛在機制的治療方法。
Maniatis博士說：“所有神經退行性疾病最終都始於基因。隨著我們繼續收集重要的遺傳信息，我們可以鑑定出突變，例如TBK1中的突變，這將提供更多的機理信息。這些基因及其控制的途徑將成為開發能夠改變ALS生命的藥物的關鍵。“
參考：https://medicalxpress.com/news/2020-03-scientists-gene-als-mice.html
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