近日，33歲的小呂和她丈夫來到浙大婦院生殖遺傳科的時候，留給他們的時間和留給醫生的時間，都已經不多了。
小呂已經懷孕16周，馬上就要做羊水穿刺了。對於夫妻兩人來說，這次檢查結果將直接決定肚子裡孩子的去留。
為什麼羊水穿刺的結果這樣重要？因為這次是小呂第三次懷孕，在此之前，她已經生過一個男孩和一個女孩。但遺憾的是，兄妹兩人都表現出發育遲緩，牙齒排列異常的情況。而且男孩11歲，女孩8歲了，還不會叫爸爸媽媽。夫妻倆迫切地需要浙大婦院的專業醫生告訴他們，這一次孩子到底是否正常，是否還要繼續懷下去。
正常夫妻
為何連續兩次生下病兒
浙大婦院生殖遺傳科董旻嶽主任醫師和錢葉青博士發現，小呂夫妻兩人表型正常，沒有任何異常行為或精神問題，再往上找一輩，也沒有發現其他智力低下的家族史。
而且，小呂這一胎的產檢B超等結果也都沒發現異常。
但這樣看起來非常“正常”的家庭，為什麼會連續兩胎生下智力障礙的孩子呢？
“連續兩次出現這種情況的話，我們首先就懷疑跟遺傳有關。”董旻嶽主任說。但是奇怪的是，在檢查過小呂之前生的兩兄妹的染色體之後，也沒有發現異常。
醫生們又進行了基因組層面的染色體芯片檢查，也沒有發現與疾病相關的變異。
這下就麻煩了。眼看著小呂羊水穿刺的時間馬上就要到了。如果不能找出前兩胎異常的遺傳學原因，那麼做羊水穿刺就沒有明確的方向，也就沒辦法避免小呂再次生下智力障礙寶寶。
時間不等人，董旻嶽主任說，如果常規的染色體檢查發現不了異常，那就用別的技術。
看來，導致小呂夫妻生下智力障礙孩子的“罪魁禍首”，隱藏得很深，肯定是不想被人發現。但是，為了孩子的健康，浙大婦院生殖遺傳科的研究人員“打包”了好幾項技術，一定要把致病原因挖出來。
他們利用Nxclinical軟件，搜索關鍵詞“智力障礙 、牙齒異常”，在分析了小呂前兩個孩子的染色體芯片數據，進行了深層次挖掘和分析後，發現兄妹倆的SATB2基因9號外顯子存在“雜合缺失”。
他們又運用PCR技術，驗證了這個結果。
之後，他們又查閱文獻和數據庫，發現這個SATB2（OMIM#608148）基因位於2q33.1，它的突變與常染色體顯性遺傳的SATB2相關綜合徵（SAS）有關。
這個綜合徵的典型特徵，也可以從它的名字“S.A.T.B.2”看出來。S, severe speech anomalies (嚴重的語言障礙); A, abnormalities of the palate (顎裂或高顎弓); T, teeth anomalies (牙齒異常); B, behavioral issues with or without bone or brain MRI anomalies（行為異常伴或不伴骨骼或者MRI異常）; and age of onset before 2 years of age (2歲之前發病)。
這些都和小呂家兩名患兒的症狀高度符合！就是它！遺傳病因找到了！
抽絲剝繭，尋根問源
科學家也是“偵探”
在技術的幫助下，醫生們發現，導致小呂連續兩次生下患有疾病的孩子的決定性因素，就是這個SATB2基因上的雜合缺失。從下面的圖上也可以看出來，這樣細小的差異，普通檢查的確難以發現。
最上面是兩個孩子的，箭頭所指的地方可以看到，
有幾個點的位置在橫線下方。
小呂的羊水穿刺在懷孕第19周進行，檢查結果顯示，胎兒的染色體核型正常，但染色體芯片發現，這個胎兒存在和小呂前兩胎相同的缺失，B超檢測也提示有室間隔缺損——通俗來說，就是小呂的這個胎兒將來很有可能跟哥哥姐姐一樣，存在有智力障礙等問題。最終，小呂夫妻決定放棄這個孩子。
痛定思痛，董旻嶽主任他們還是要幫小呂完成“生一個健康孩子”的目標。但是，前面兩名患兒和這一胎，等於連續三胎都存在相同的缺失——在父母沒有SATB2基因9號外顯子缺失的情況下，這顯然不符合新發突變的特點啊！
大偵探福爾摩斯說過，“排除了所有的可能性，剩下的那種就是真相。”科學家有時候也是偵探，他們發現的是生命的真相。
根據小呂夫妻和他們患病胎兒的實際情況，剩下的唯一理論可能性就是“生殖腺嵌合”了。“通過Gap-PCR和Sanger測序，我們成功找到了9號外顯子兩側的斷裂點，並且發現孕婦的丈夫存在SATB2缺失突變的可能性大”，錢葉青說。
將專業術語翻譯和概括起來就是，醫生們認為，很有可能是丈夫的基因上存在遺傳問題。他們又獲取了小呂丈夫的精液和外周血，提取DNA進行了Gap-PCR檢測，結果發現，血液和精液中都存在突變。
這說明，小呂丈夫的突變是全身性嵌合，而不僅僅是生殖腺嵌合。然而熒光定量PCR技術此時無法檢出小呂丈夫的異常，提示嵌合比例很低。生殖遺傳科的醫生們又選擇了更為靈敏的數字PCR技術，對血液和精液DNA進行檢測——結果發現，突變在血液和精液的嵌合比例分別為13.16%、16.68%。
這說明，小呂和丈夫自然懷孕的孩子，有大約13%到16%的概率出現智力障礙等異常。這樣算起來，連續三胎都出現異常的概率大約在千分之2左右。
雖然這是一個聽起來很小的數字，但它確實真實地發生在了小呂夫妻的身上。
想生下健康的孩子
還有多遠的路
對於小呂夫妻來說，避免生下第三個有智力障礙的孩子，也算是一種幫助，但他們需要的不止於此。
怎麼樣才能幫助這個家庭擁有一個正常的孩子，是擺在浙大婦院生殖遺傳科面前的一道難題。
可能有人會問：為什麼不用三代試管嬰兒技術，確定是好的胚胎再移植和懷孕呢？
這是因為，就像我們之前說的，小呂丈夫的突變是全身性嵌合，而第三代試管需要做單體型，構建單體型的雜合分辨率不能低於30%——小呂丈夫的嵌合度要低於這個數值，所以構建單體型成功率低。
對於小呂夫妻來說，自然懷孕可能是目前較好的選擇。不過，現在已經知道了之前孩子患病的原因，只要在適當的時候進行針對性檢查，至少可以避免再生下一個異常的孩子。
其實，像小呂夫妻這種，存在基因異常嵌合，融合多項遺傳學技術發現致病基因，並採取針對性治療方案的患者，在生殖遺傳科並不是唯一。
到底是什麼原因導致了疾病的發生？每一個家系都有其獨特的遺傳密碼需要“破譯”。
雖然這是人類在自然選擇的“概率”面前的無能為力，但這一點，也算是不幸中的萬幸了。而隨著醫學技術的進步，也許未來會有更多未知的致病原因被發現，也會有更多的方法幫助人類生下健康的孩子。
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