平定“三藩”之亂明珠得到康熙帝的格外青睞還是從議撤“三藩”開始的。當時三藩手握重兵，每年消耗的糧餉即佔全國財政收入的一半。他們雄踞一方，權力很大，其中吳三桂甚至可以自由選任雲南、貴州兩省的官員，號稱“西選”。加之“三藩”驕橫無忌，殘害百姓，遂成為清朝中央政權的巨大威脅。年輕的康熙帝把三藩問題作為要解決的三件大事之一，並把它寫下來時刻警示自己，日夜思考解決的辦法。
事也湊巧。康熙十二年(1673)，鎮守廣東的平南王尚可喜奏請返回遼東養老，由他的兒子尚之信襲封王爵，繼續駐守廣東。康熙帝敏銳地感覺到這是撤藩的好機會，便讓議政王大臣與戶、兵二部議奏。兵部尚書明珠等主張，應該同意尚可喜返回遼東的請求，而且他的兒子也不能承襲爵位。結果，朝廷下令尚可喜撤藩，使與情況相同的平西王吳三桂、靖南王耿精忠兩個藩王處在尷尬的境地。他們不得不上疏申請撤藩，以窺測朝廷動向。不過，從內心來講，他們還是很希望康熙帝能夠降旨“慰留”的。對於三藩之中勢力最弱的耿精忠的“申請”，議政王大臣會議很快就表示同意。但對於吳三桂，則引起了激烈的爭論。
以大學士索額圖、圖海為代表的官員認為，吳三桂鎮守雲南，雖然存在諸多弊端，但大體還算平安，他們擔心雲南會因吳三桂的撤離而出現不穩定，還會帶來其他一些不必要的麻煩，所以建議仍‘由吳三桂鎮守雲南，反對撤藩。其實，他們是怕吳三桂造反。而兵部尚書明珠則堅持反對保留吳三桂的藩屬，與康熙帝的本意相吻合，顯示出一定的政治遠見。面對撤藩會引起三藩造反的言論，康熙帝說：“三藩等蓄謀久，不早除之，將養癰成患。今日撤亦反，不撤亦反，不若先發。”下令吳三桂率領所屬官兵，全部遷離雲南。吳三桂在黨羽的慫恿下，傳檄四方，耿精忠、尚之信等人響應，挑起了“三藩之亂”。
清廷得到吳三桂反叛的消息，全國震動，滿朝文武大臣大多驚惶失措。當初極力反對撤藩的大臣活躍起來，他們主張以和為重，紛紛建議康熙帝取消撤藩的諭令。當時主持朝政的大學士索額圖請求殺掉主張撤藩的明珠等人，以安撫吳三桂。康熙帝說：“這是朕的主意，與他人何干!”只有明珠摸透了康熙的心思，他聯合戶部尚書米思翰、刑部尚書莫洛，強烈支持康熙帝撤藩，主張以武力大舉討伐以吳三桂為首的叛軍，深得康熙的讚賞和歡心。吳三桂在雲南期間，他的兒子吳應熊、孫子吳世霖作為人質，一直留在京城。為向天下表示剷除吳三桂的決心和能力，明珠向康熙帝建議，應將吳應熊、吳世霖立即處死，康熙帝認為言之有理，當即同意。吳三桂得到這一消息，大驚失色，深知遇上強勁對手，氣已短了三分。
此後，明珠全身心地投入到平叛鬥爭中，協助康熙帝運籌帷幄，他不僅主持兵部的日常工作，還經常參加議政王大臣會議，分析敵我軍情，制定應對策略，調兵遣將，供應糧餉，為平定叛亂作出了重要貢獻。至康熙十四年(1675)冬，清廷逐漸扭轉了被動的局面，明珠即由兵部尚書轉任吏部尚書，直接負責各級官員的升降與賞罰。為了給平叛創造一個好的環境，明珠努力安撫漢族下層地方官，獎忠撫叛，極大地分化和瓦解了反清陣營。為團結漢族知識分子，明珠還會同九卿奏準，在清廷控制區域內添行鄉試，湖廣、江西、福建等戰亂地區的考生，也可以參加考試。這對於緩解滿漢矛盾、促進平叛的鬥爭，也起了一定的積極作用。
三藩之亂平定後，朝廷論功行賞，提升明珠為武英殿大學士，並讓他長期掌管兵部尚書的要職。康熙還發布上諭說：“當時有請誅建議者，朕若從之，皆含冤泉壤矣!”
收復臺灣中的作用鄭成功驅逐荷蘭殖民者，收復臺灣，是中國歷史上的一大壯舉。但鄭氏集團堅持抗清，又成為清廷統一全國的障礙。鄭成功逝世後，他的兒子鄭經繼位，繼續和清廷對抗。
康熙帝本人很願意通過和平談判的方式收復臺灣。康熙八年六月，剛剛逮捕鰲拜後，康熙帝就派刑部尚書明珠與兵部侍郎蔡毓榮前往福建，接洽和談事宜。
明珠首先命慕天顏等人帶上皇帝的詔書及自己的親筆信前往臺灣，試探鄭經的態度。明珠在給鄭經的信中說：“閣下人中之傑，反自外於皇仁，此豈有損朝廷哉?但為閣下惜之耳。誠能翻然歸命，使海隅變為樂土，流離復其故鄉，閣下亦自海外而歸中原，不亦千古之大快，而事機不可再得者乎?”鄭經雖然禮待來使，但不肯接康熙帝詔書，惟獨打開明珠的信件仔細閱看，並回信表示感謝。他又回派柯平等人隨同慕天顏到泉州，與明珠討價還價。鄭經堅持“執朝鮮事例，不肯剃髮，世守臺灣，稱臣納貢而已”。
清軍入關後，按照滿族人的習慣，在全國強制推行“剃髮令”，曾引起漢族人士的強烈反抗，但它畢竟已成為是否承認清朝統治地位的“試金石”。明珠在與鄭經接觸過程中，始終堅持剃髮之事，強調臺灣是中國固有領土，不能以朝鮮之例辦理。在談判中，明珠做出了很大讓步，同意鄭氏“封藩、世守臺灣”，但聲明既然受封稱臣，“豈有異其制，另其服乎”?明珠還遵從康熙帝的意旨，給鄭經寫信：“剃髮一事，所當一意仰從，無容猶豫者也。”並派人勸其剃髮附清，但鄭經還是堅持不能剃髮，談判破裂。
康熙二十年(1681)，鄭經病死，後嗣發生糾紛，鄭經長子被殺，年僅12歲的次子鄭克塽(shuǎng)襲王位。福建總督姚啟聖請求朝廷合兵進剿，明珠等人也認為，應該利用鄭氏集團互相猜忌的機會，以徹底解決臺灣問題。康熙帝和明珠等商議後，命福建將軍、總督、巡撫、提督等人，同心合力，剿撫並用，平定海疆。明珠考慮到總督和提督共同指揮彼此勢必會相互牽制，可能徒勞無功，而由一人來統一指揮，其意志則容易得到執行。康熙接受了明珠的建議，讓福建提督施琅(1àng)一人獨自統兵進發，相機自行進剿。康熙二十二年(1683)，鄭克壤遣使求降，臺灣問題順利解決。
清軍佔據臺灣後，對於鄭氏集團人物的安排，康熙帝原打算將他們安插到直隸、河南等處，但為了防止鄭克壤等人滋事，最後還是接受了明珠的主張把他們編入旗人中，嚴加看管，以免生事。另外，康熙帝還採納了明珠的建議，任用了一些臺灣投誠的人，結果從中湧現出了不少有作為的人物。
關於臺灣的棄守問題，明珠的態度也十分鮮明。內閣學士李光地等人主張棄守臺灣，在他們看來，駐守臺灣必然會加重朝廷的財政負擔，無利可圖，甚至想到將其拱手讓給荷蘭。施琅等人則堅決主張固守臺灣，指出臺灣對於大陸，無論在政治、經濟、國防上都有重要的作用。明珠贊同施琅的建議：“施琅目擊彼處情形，請守已得之地，則設兵守之為宜。”並最終取得康熙帝的同意，下令設臺灣府，隸屬福建省。從此，臺灣與大陸的政治、經濟和文化聯繫更加密切。
抵禦俄羅斯入侵康熙二十一年(1682)，明珠陪康熙帝到東北進行考察，最遠到達吉林烏喇地區，慰問邊防將士。經過精心準備，明珠協助康熙帝調派黑龍江將軍薩布素兩次圍攻雅克薩，迫使俄方同意和平談判，用非戰爭方式來解決邊界爭端。
康熙二十五年(1686)，以文紐科夫和法沃羅夫為首的俄國談判使團到達北京，開始與以明珠為首的中方代表團進行會談。明珠遵照康熙帝的指示，義正詞嚴地駁斥了文紐科夫的無理取鬧和顛倒黑白，指出：“我國向無侵犯爾國之處，爾國人卻無故施放槍炮，殺我居雅克薩等地徒手虞人(即獵人)，並屢次納我逃人。”俄方代表同意親自前往雅克薩，命俄軍出降。他還哀求明珠：“本使臣等穿戴均甚單薄，於此寒冷時節前去，途中恐致凍死。我等僅一二人尚有少許貨物，請準貿易一日，以置辦與貨價相等之衣物再去。懇請大臣轉奏聖主。”明珠將其請求上奏康熙帝，為表示寬大，康熙帝批准他們可以推延10日，以進行貿易。明珠與文紐科夫在北京的談判，為日後《尼布楚條約》的簽訂創造了必要的條件。
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